Bolsa 19/24511-0 - Neurobiologia, Doenças neurodegenerativas - BV FAPESP
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LRRK2 e Rab GTPases na neurodegeneração causada pela Doença de Parkinson esporádica

Processo: 19/24511-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Mestrado
Data de Início da vigência: 01 de julho de 2020
Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2021
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Matheus de Castro Fonseca
Beneficiário:Beatriz Pelegrini Bosque
Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Neurobiologia   Doenças neurodegenerativas   Doença de Parkinson   Proteínas rab de ligação ao GTP   Mutação   Serina-treonina proteína quinase-2 com repetições ricas em leucina
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Doença de Parkinson Esporádica | Lrrk2 | Neurobiologia | Rab GTPases | Neurobiologia

Resumo

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo, gerando debilitações progressivas para o paciente, como comprometimento motor, déficit cognitivo e psiquiátrico. De todos os casos registrados da doença, apenas 10% são familiares, enquanto 90% deles são de causas desconhecidas, ou seja, idiopáticas (iDP). Embora a maioria dos casos de DP seja idiopática e tenha uma etiologia amplamente desconhecida, mutações em ~ 20 genes, incluindo LRRK2 (quinase 2 rica em leucina), causam parkinsonismo genético raro. Todas as mutações patogênicas no LRRK2 resultam na hiperativação da LRRK2 quinase, sendo assim um alvo adequado para o planejamento de estratégias terapêuticas. Além disso, há relatos de pacientes com iDP que apresentam ativação exacerbada da LRRK2, com aumento de sua atividade de quinase, sendo isso um fator de risco para o desenvolvimento da DP, mas o papel exato do LRRK2 nessa patologia ainda não está totalmente esclarecido. Avanços recentes apontam a LRRK2 como tendo um papel fundamental na regulação da autofagia, um processo de degradação e reciclagem de organelas e proteínas celulares. Para isso, a LRRK2 fosforila um subgrupo de proteínas chamado Rabs-GTPases e regula sua capacidade de se ligar a proteínas efetoras cognatas. A principal função das proteínas Rab é controlar dinâmica de membranas na célula, como tráfego vesicular, endocitose, etc. Entre as fosforilações de Rabs mediadas por LRRK2, está a Rab10, que tem sido implicada na manutenção do retículo endoplasmático, tráfico de vesículas e autofagia. A fosforilação de Rab10 induzida por LRRK2 inibe sua função impedindo a dissociação do GDP, um evento necessário para a distribuição e reciclagem da membrana. Assim, a atividade aberrantemente aumentada da LRRK2 quinase está provavelmente associada à atividade reduzida da Rab10 e seus efetores, permitindo o acúmulo de agregados citoplasmáticos neuronais, como a proteína envolvida na DP, ±-sinucleína. No entanto, além da Rab 10, é descrito que a LRRK2 potencialmente medeia a fosforilação nas seguintes Rabs: Rab 1a, 1b, 3c, 8a, 8b e 35, embora as consequências para essas fosforilações sejam desconhecidas. Em neurônios, a reciclagem e dinâmica da membrana é essencial para definir domínios subcelulares e controlar a maioria de suas funções fisiológicas. Sendo assim, propomos avaliar as consequências da indução farmacológica de Parkinson Esporádico in vivo e in vitro sobre a atividade da LRRK2 e as consequências dessa ativação sobre a dinâmica de tráfego de membrana e de autofagia mediada por Rabs 8a e 35 e como esses eventos podem levar à dispnéia e à morte neuronal dopaminérgica. (AU)

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Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FONSECA, MATHEUS DE CASTRO; DE OLIVEIRA, JULIANA FERREIRA; SILVA ARAUJO, BRUNO HENRIQUE; CANATELI, CAMILA; VITAL DO PRADO, PAULA FAVORETTI; AMORIM NETO, DIONISIO PEDRO; BOSQUE, BEATRIZ PELEGRINI; RODRIGUES, PAULLA VIEIRA; PEREIRA DE GODOY, JOAO VITOR; TOSTES, KATIANE; et al. Molecular and cellular basis of hyperassembly and protein aggregation driven by a rare pathogenic mutation in DDX3X. ISCIENCE, v. 24, n. 8, . (18/20014-0, 19/24511-0, 13/08028-1)
RODRIGUES, PAULLA VIEIRA; TOSTES, KATIANE; BOSQUE, BEATRIZ PELEGRINI; GODOY, JOAO VITOR PEREIRA DE; AMORIM NETO, DIONISIO PEDRO; DIAS, CARLOS SATO BARALDI; FONSECA, MATHEUS DE CASTRO. Illuminating the Brain With X-Rays: Contributions and Future Perspectives of High-Resolution Microtomography to Neuroscience. FRONTIERS IN NEUROSCIENCE, v. 15, . (19/24511-0, 18/20014-0)
AMORIM NETO, DIONISIO PEDRO; DE GODOY, JOAO VITOR PEREIRA; TOSTES, KATIANE; BOSQUE, BEATRIZ PELEGRINI; RODRIGUES, PAULLA VIEIRA; ROCCO, SILVANA APARECIDA; SFORCA, MAURICIO LUIS; FONSECA, MATHEUS DE CASTRO. Metabolic Disturbances in the Gut-brain Axis of a Mouse Model of MPTP-induced Parkinsonism Evaluated by Nuclear Magnetic Resonance. Neuroscience, v. 526, p. 14-pg., . (19/24511-0, 18/20014-0)
NETO, DIONISIO PEDRO AMORIM; FONSECA, MATHEUS DE CASTRO. Protocol for rapid obtention and fractionation of anaerobic bacterial conditioned media to study calcium signaling in enteroendocrine cells. STAR PROTOCOLS, v. 3, n. 3, p. 11-pg., . (19/24511-0, 18/20014-0)
RODRIGUES, PAULLA VIEIRA; PEREIRA DE GODOY, JOAO VITOR; BOSQUE, BEATRIZ PELEGRINI; AMORIM NETO, DIONISIO PEDRO; TOSTES, KATIANE; PALAMETA, SOLEDAD; GARCIA-ROSA, SHEILA; COSTA TONOLI, CELISA CALDANA; DE CARVALHO, HERNANDES FAUSTINO; FONSECA, MATHEUS DE CASTRO. Transcellular propagation of fibrillar alpha-synuclein from enteroendocrine to neuronal cells requires cell-to-cell contact and is Rab35-dependent. SCIENTIFIC REPORTS, v. 12, n. 1, p. 19-pg., . (19/24511-0, 18/20014-0)
AMORIM NETO, DIONISIO PEDRO; BOSQUE, BEATRIZ PELEGRINI; PEREIRA DE GODOY, JOAO VITOR; RODRIGUES, PAULLA VIEIRA; MENESES, DARIO DONOSO; TOSTES, KATIANE; COSTA TONOLI, CELISA CALDANA; DE CARVALHO, HERNANDES FAUSTINO; GONZALEZ-BILLAULT, CHRISTIAN; FONSECA, MATHEUS DE CASTRO. Akkermansia muciniphila induces mitochondrial calcium overload and alpha -synuclein aggregation in an enteroendocrine cell line. ISCIENCE, v. 25, n. 3, p. 30-pg., . (18/20014-0, 19/24511-0, 14/50938-8)
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
BOSQUE, Beatriz Pelegrini. Efeitos citotóxicos da 6-OHDA em neurônios dopaminérgicos são independentes da ativação da LRRK2. 2021. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia Campinas, SP.

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