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Envolvimento do complexo inflamassoma NLRP3 na disfunção cardíaca associada à níveis suprafisiológicos de testosterona

Processo: 19/20692-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Rita de Cassia Aleixo Tostes Passaglia
Beneficiário:Juliano Vilela Alves
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Assunto(s):Testosterona

Resumo

O aumento da concentração sérica de testosterona está associado tanto a fatores de risco cardiovascular, incluindo obesidade abdominal e hipertensão arterial, como as doenças cardiovasculares (DCVs). A testosterona modula o tônus vascular e o desempenho cardíaco, além de componentes envolvidos em processos de oxirredução (redox) e inflamatório, incluindo espécies reativas de oxigênio (EROs) e citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. O inflamassoma NLRP3 é componente do sistema imunológico inato e importante regulador da inflamação crônica. Sua ativação pode ser mediada por padrões moleculares associados a danos/lesões (DAMPs), e gera produção de citocinas pró-inflamatórias. A ativação do inflamassoma NLRP3 contribui para hipertrofia cardíaca e lesão renal em modelos de hipertensão arterial. Considerando que a testosterona representa uma fonte importante na produção de DAMPs, o presente estudo testará a hipótese que níveis suprafisiológicos de testosterona ativam o complexo inflamassoma NLRP3 em células do sistema imune e em cardiomiócitos, resultando na produção, liberação e ação autócrina e parácrina de citocinas pró-inflamatórias e, consequentemente, disfunção cardíaca. Para testar nossa hipótese, utilizaremos camundongos selvagens (wild type) e knockouts para as proteínas NLRP3 (NLRP3-/-), ASC (ASC-/-), Caspase-1 (Casp1-/-) e IL-1² (IL-1²-/-). Os camundongos serão tratados com propionato de testosterona (10 mg/kg por 30 dias) e ensaios serão realizados para avaliar a função e estrutura cardíacas, além de ensaios celulares e moleculares para determinar ativação de inflamassoma NLRP3. (AU)