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Neutrophil extracelular traps (NETs): importância na patogênese e potencial alvo terapêutico durante a COVID-19

Processo: 20/07645-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2020
Vigência (Término): 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Fernando de Queiroz Cunha
Beneficiário:Flávio Protásio Veras
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:20/05601-6 - Neutrophil extracelular traps (NETs): importância na patogênese e potencial alvo terapêutico na COVID-19, AP.R
Assunto(s):Reposicionamento de fármacos   Pulmozyme   COVID-19   Coronavirus da síndrome respiratória aguda grave 2   Infecções por Coronavirus   Citocinas   Neutrófilos   Armadilhas extracelulares   Pandemias

Resumo

A doença por coronavírus de 2019 (Covid‐19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), tornou-se importante problema de saúde em todo o mundo. As alterações pulmonares observadas nos pacientes portadores de Covid-19 são caracterizadas por intenso dano das células epiteliais e endoteliais, replicação viral no tecido pulmonar e extensivo processo inflamatório caracterizado por edema, infiltrado de células inflamatórias, incluindo neutrófilos e aumento das concentrações tissulares de citocinas inflamatórias, como TNF-±, IL-1 e IL-6. Além das alterações pulmonares, observa-se também um quadro de resposta inflamatória sistêmica com lesões importantes em outros órgãos como rins, coração e intestinos. Estudos recentes sugerem que os neutrófilos participam das lesões pulmonares e possivelmente em outros órgãos, mas ainda não está claro quais são os mecanismos envolvidos. Entre os mediadores citotóxicos liberados por este tipo celular destacam-se radicais livres, enzimas e as NETs (de Neutrophil Extracelular Traps) ou, simplesmente, armadilhas extracelulares de neutrófilos, que são redes de DNA conjugada com enzimas antimicrobianas como mieloperoxidase (MPO), elastase e histonas citrulinadas. As NETs são descritas como um dos principais mediadores responsáveis por lesões observadas em diversas doenças autoimunes e também em órgãos vitais durante a sepse. No entanto, o envolvimento das NETs nas lesões observadas na Covid-19 ainda permanece desconhecido. Sendo assim, o objetivo do presente projeto é identificar participação das NETs na patogênese da Covid-19. O possível envolvimento das NETs na patogênese da Covid-19 permitirá propor novas abordagens terapêuticas para essa doença, ou seja, medicamentos que degradem este mediador e/ou inibam sua síntese. Neste sentido estamos propondo também realizar um ensaio clínico aberto tratando pacientes portadores de Covid-19 com Pulmozyme. O Pulmozyme é utilizado na clínica para tratamento de fibrose cística e seu princípio ativo são DNAses que degradam as NETs. Confirmando a viabilidade do projeto, em experimento preliminar, observamos uma exacerbada produção de NETs por neutrófilos isolados e no plasma de pacientes acometidos com Covid-19. (AU)