Análise de genes associados à resistência à cisplatina em células de Câncer de Pulmão A549 usando uma biblioteca CRISPR/Cas9 e NGS

• Processo: 20/09133-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2020
• Data de Término da vigência: 19 de outubro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Nathalia Quintero Ruiz
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Aplicadas (FCA). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Limeira , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/14818-9 - Estudo de alvos moleculares importantes para o controle do metabolismo em câncer: a via da mTOR/S6K com papel central, AP.JP2
• Assunto(s): Biologia molecular Neoplasias Neoplasias pulmonares CRISPR-Cas9 Sequenciamento de nova geração Cisplatino Genômica Células A549 Serina-treonina quinases TOR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | cisplatina | Crispr | mtor | Ngs | quimiorresistência | Biologia molecular

Resumo

As opções de tratamento atualmente disponíveis para o Câncer incluem cirurgia, radioterapia, terapia endócrina, imunoterapia e quimioterapia, sendo a última a primeira linha de tratamento para vários tipos de Câncer. Os tratamentos quimioterápicos geralmente falham devido à resistência aos medicamentos e a maioria dos medicamentos quimioterápicos é citotóxica e inespecífica, levando a uma ampla gama de efeitos colaterais. Portanto, o entendimento dos mecanismos moleculares da resistência a medicamentos contra o Câncer e a otimização da terapia contra o Câncer podem não apenas evitar a resistência ao Câncer, mas também minimizar os efeitos colaterais devido ao uso de doses mais baixas do medicamento. Os medicamentos à base de platina, como a cisplatina, são empregados para o tratamento de uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo Câncer de testículo, ovário, cabeça e pescoço, Câncer colorretal, bexiga e pulmão. Várias vias moleculares têm sido associadas à resistência à cisplatina, mostrando complexidade e importância para estudos futuros que abordam esse assunto. Entre as alterações nas células Cancerígenas associadas à resistência aos medicamentos, as alterações metabólicas estão atualmente sob investigação e vários estudos apontam que o direcionamento do metabolismo nas células Cancerígenas pode ser uma importante terapia adjuvante para combater a resistência aos medicamentos. Por exemplo, a metformina é capaz de diminuir a resistência à cisplatina no Câncer de pulmão e gástrico, aumentando a eficácia do medicamento, e a rapamicina apresenta efeitos adjuvantes contra a resistência à cisplatina no Câncer de estômago. O entendimento de como as células cancerígenas se tornam resistentes às terapias é uma demanda importante por abordagens terapêuticas direcionadas mais precisas, reduzindo a dosagem de medicamentos quimioterápicos frequentemente agressivos e, portanto, efeitos colaterais, aumentando a eficiência da terapia e do bem-estar dos pacientes. Aqui, propomos realizar uma análise genômica das células de Câncer de pulmão A549 após o tratamento com cisplatina usando uma biblioteca CRISPR/Cas9, identificando novos genes relacionados à resistência à cisplatina. Nosso foco principal serão os genes relacionados ao metabolismo, incluindo aqueles relacionados à sinalização do mTOR. Após a identificação, a validação de alguns desses genes será realizada para uma melhor compreensão do mecanismo molecular que desencadeia ou mantém a resistência à cisplatina das células de Câncer de pulmão. A análise de amostras de pacientes do ICESP-USP será realizada para validar nossos resultados in vitro. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

MANCINI, MARIANA C. S.; MORELLI, ANA P.; SEVERINO, MATHEUS B.; PAVAN, ISADORA C. B.; ZAMBALDE, ERIKA P.; GOIS, MARIANA M.; DA SILVA, LUIZ G. S.; QUINTERO-RUIZ, NATHALIA; ROMEIRO, CAIO F.; DOS SANTOS JR, DANIEL F. G.; et al. Knockout of NRF2 triggers prostate cancer cells death through ROS modulation and sensitizes to cisplatin. Journal of Cellular Biochemistry, v. 123, n. 12, p. 14-pg., 2022-10-03. (20/09310-6, 20/09133-7, 16/06457-0, 20/13660-2, 20/09527-5, 15/00311-1, 20/08684-0, 18/14818-9, 19/00607-9, 19/25582-9, 19/25731-4)