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Investigação do papel de autofagia não canônica na regulação do metabolismo e da polarização funcional de macrófagos

Processo: 19/26311-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de outubro de 2020
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia
Pesquisador responsável:Larissa Dias da Cunha
Beneficiário:Douglas dos Santos
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/25559-4 - Mecanismos moleculares de fagocitose associada a LC3 e seu papel na regulação da função de macrófagos, AP.JP
Assunto(s):Imunidade inata   Imunometabolismo   Autofagia   Eferocitose

Resumo

A eliminação de células mortas é uma função primordial do sistema imune. Durante o processo de fagocitose de células apoptóticas (eferocitose), componentes da maquinaria de autofagia podem ser recrutados diretamente para a membrana do fagossomo, causando a lipidação de LC3 e mediando a maturação fagolisossomal. Essa função não canônica da maquinaria de autofagia é conhecida como fagocitose associada a LC3 (LAP). Nós demonstramos recentemente que LAP é fundamental para a resposta imune adequada a células mortas fagocitadas. Diferentemente de macrófagos selvagens, macrófagos deficientes em LAP falham na degradação de células mortas, expressando marcadores e produzindo citocinas e quimiocinas condizentes com a sua polarização funcional em um fenótipo inflamatório. Durante o desenvolvimento do projeto de iniciação científica do solicitante a bolsa, nós demonstramos que essa polarização inflamatória está associada ao aumento da expressão de genes relacionados a glicólise aeróbica, enquanto que o bloqueio dessa via suprime a produção de citocinas inflamatórias em macrófagos deficientes em LAP, durante a eferocitose. Aliado a esse processo, macrófagos deficientes em LAP também possuem aumento da expressão de HIF-1± e estabilização dos seus níveis proteicos, sugerindo uma possível participação desse fator de transcrição na mudança de perfil metabólico observado nos macrófagos deficientes em LAP. Sendo assim, nesse projeto de doutorado direto, nos propomos a investigar os mecanismos pelos quais LAP regula a polarização funcional de macrófagos em resposta a células mortas, questionando o papel do controle do metabolismo nesse processo. (AU)