Avaliação do papel da morte celular e do recrutamento de leucócitos no controle da infecção por Legionella pneumophila in vivo

• Processo: 19/21420-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Marco Antonio Ataide Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 14/04684-4 - O inflamassoma na resposta contra patógenos intracelulares e os mecanismos microbianos relacionados à evasão, AP.TEM
• Assunto(s): Imunidade inata Morte celular Leucócitos Infecção Legionella pneumophila Caspase 7 Pneumonia bacteriana Inflamassomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caspase-1 | Gasdermina-D | inflamassoma | Legionella pneumophila | Nlrc4 | Imunidade Inata

Resumo

O inflamassoma é uma plataforma molecular presente no citoplasma de células eucarióticas que, quando ativado, realiza processamento de caspase-1 e clivagem de IL-1b e IL-18 em suas formas ativas. Além disso, induz morte celular inflamatória através da clivagem de gasdermina-D. O receptor NLRC4, um sensor citosólico essencial para ativar o inflamassoma de Naip/NLRC4, é ativado após o reconhecimento de flagelina. A ativação desta plataforma é crítica para o controle da infecção por bactérias flageladas como Legionella pneumophila. Durante a infecção por esta bactéria, sabe-se que o controle de sua replicação é desempenhado pelo mecanismo de morte celular, mas é independente de citocinas pró-inflamatórias. Foi observado que macrófagos deficientes em caspase-1 (Casp1-/-) apresentam morte celular tardia durante a infecção por L. pneumophila, sendo este mecanismo dependente da molécula adaptadora ASC e de caspase-8. Além disso, a deficiência em gasdermina-D também leva à ativação desta via composta por ASC e Casp8, que também desempenha o controle da replicação de L. pneumophila. A busca pelos efetores envolvidos nesta via demonstrou que tanto Casp1 quanto Casp8 estão relacionadas com o processamento de Caspase-7, importante para o controle da replicação bacteriana in vitro. Neste sentido, na ausência simultânea de Casp7 e GsdmD, observa-se alta suscetibilidade dos macrófagos e dos camundongos à replicação de L. pneumophila. Desta maneira, o mecanismo desempenhado pela ação conjunta de Casp7 e GsdmD é desconhecido, sendo o objetivo principal de estudo deste trabalho. A hipótese inicial é que a morte celular dependente dos efetores Casp7 e GsdmD desempenha controle da replicação bacteriana através do eficiente recrutamento celular para o pulmão durante a infecção por L. pneumophila. Os dados obtidos devem identificar os mecanismos relacionados ao controle de infecções bacterianas durante infecções e processos inflamatórios pulmonares e gerar conhecimento para uma possível intervenção em casos de pneumonias bacterianas agudas. (AU)