Modelo pré-clínico de isolamento social na descoberta do papel da alopregnanolona na fisiopatologia inflamatória de tecidos reprodutivos e não reprodutivos

• Processo: 20/06364-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2021
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Maria Christina Werneck de Avellar
• Beneficiário: Luiz Gustavo Ferreira Fressatti
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Farmacologia molecular Fisiopatologia Transtornos de estresse pós-traumáticos Neuroinflamação Isolamento social Alopregnanolona Histopatologia Técnicas imunoenzimáticas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: alopregnanolona | Inflamação tecidual periferica | isolamento social | Neuroinflamação | Síndrome do estresse pós-traumático | Farmacologia Molecular, Endocrina e da Reprodução

Resumo

O estresse do isolamento social é um importante fator de risco para morbidades em humanos, exercendo efeitos prejudiciais à saúde física e mental. O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) ocorre como resultado da vivência de eventos traumáticos graves; envolve a revivência involuntária do trauma, sintomas de esquiva, distorções cognitivas e excitação emocional aumentada. É uma condição neuropsiquiátrica que pode persistir por anos, causando sofrimento e comprometimento grave da qualidade de vida. O isolamento social tem sido associado a predisposição, o início e o desfecho do TEPT, sendo um modelo pré-clínico para estudo dessa condição clínica. A concentração do esteroide alopregnanolona (ALO), que modula positiva e alostericamente a ação do GABA nos receptores GABAA, apresenta-se reduzida no líquido cefalorraquidiano de pacientes com TEPT. Em camundongos em isolamento social, assim como em animais de outros modelos de TEPT, é também descrita uma associação entre a menor concentração de ALO em áreas corticolímbicas com desfechos neurobiológicos e comportamentais associados ao TEPT. Estes dados dão apoio à hipótese deste neuroesteroide como um biomarcador e, ainda, opção terapêutica (ALO ou seus análogos sintéticos) para o TEPT. Usando o modelo pré-clínico de isolamento social, que reproduz em camundongos suíços adultos as alterações comportamentais e neuroinflamatórias presentes clinicamente no TEPT, nosso grupo de pesquisa demonstrou recentemente que essa condição de estresse: (I) induz um perfil pró-inflamatório sistêmico que afeta negativamente (II) os aspectos imunológicos e inflamatórios do epidídimo, um órgão do trato reprodutor masculino com papel crucial para função espermática e (III) os parâmetros quantitativos e qualitativos dos espermáticos. Além da síntese no encéfalo, as gônadas (ovários e testículos) e tecidos periféricos (ex., glândula adrenal) também são locais potenciais para a produção de ALO. Uma hipótese é que a concentração de ALO tecidual é alterada com o isolamento social; essa mudança, por sua vez, seria fator atuante na desregulação inflamatória que ocorre nos tecidos periféricos em resposta a esse estresse. Para testar esta hipótese, propomos neste projeto: a) validar um ensaio imunoenzimático para quantificação de ALO em amostras de plasma e tecido de camundongos adultos, b) investigar o perfil temporal da concentração plasmática de ALO induzido pelo isolamento social; e c) investigar o perfil temporal da concentração de ALO em tecidos reprodutivos e não reprodutivos de camundongos controles e isolados socialmente; d) realizar análise histopatológica para acompanhar mudanças no padrão histológico induzido pelo isolamento social. Os resultados contribuirão para a descoberta de novos papéis da ALO na fisiopatologia inflamatória induzida pelo estresse da condição de TEPT.