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Regulação epigenética de proteínas TET e Klotho na Doença Glomerular

Processo: 19/10583-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
Vigência (Término): 31 de julho de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Karina Thieme
Beneficiário:Beatriz Maria Veloso Pereira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/00573-4 - O papel da (hidroxi)metilação do DNA na disfunção de podócitos: perspectivas epigenéticas para o tratamento da Doença Renal Crônica, AP.JP
Assunto(s):Insuficiência renal crônica   Epigênese genética   Glomerulosclerose segmentar e focal   Ácido ascórbico   Proteína Klotho   Modelos animais de doenças

Resumo

A Doença Renal Crônica (DRC) é uma condição clínica caracterizada por perda progressiva da função renal e presença de proteínas na urina. Entre as causas que podem levar a DRC, estão as glomerulopatias, com destaque para a Glomeruloesclerose Segmentar e Focal (GESF). A perda de proteínas na urina e desenvolvimento da GESF está intimamente associada à disfunção e perda de podócitos, células especializadas que compõem a barreira de filtração glomerular. Por se tratarem de células altamente diferenciadas e não proliferativas, sua perda é irreversível. Sabendo-se que as terapias existentes para o tratamento da GESF não são eficazes, a busca de novos alvos terapêuticos que possam prevenir a perda de podócitos e consequentemente a progressão para DRC são extremamente relevantes e necessários. Nesse contexto, moléculas com propriedades nefroprotetoras, como a proteína Klotho tem ganhado destaque. Entre as suas funções está a modulação de vias envolvidas na injúria renal como a via pró-fibrótica, Transição Epitélio-Mesenquimal (TEM), estresse oxidativo e autofagia. Interessantemente, a expressão renal de Klotho está invariavelmente diminuída na DRC. No entanto, os mecanismos moleculares responsáveis por esse silenciamento ainda não foram totalmente elucidados. Estudos apontam para um importante controle epigenético, em particular a desacetilação de histonas e a hipermetilação do DNA na região promotora. Mudanças no padrão de metilação podem ser desencadeadas por alteração na expressão/atividade de proteínas TET, as quais estão envolvidas no processo de desmetilação ativa do DNA. Notadamente, essas proteínas promovem a hidroximetilação de citosinas metiladas, principalmente em células altamente diferenciadas como os podócitos. Assim, o objetivo geral deste estudo é investigar se há uma desregulação na expressão e função das proteínas TET e se há um reflexo no controle epigenético de Klotho e consequentemente nas suas vias-alvo implicadas na injúria renal e observadas na GESF. Para tal, será utilizado modelo animal de GESF (camundongos BALB/c com Nefropatia induzida por adriamicina) e serão estudados tecido renal total e podócitos isolados desses animais. Além disso, os possíveis efeitos terapêuticos do ácido ascórbico (indutor da expressão/atividade de proteínas TET) e da 2'-deoxi-5-azacitidina (inibidor de DNA metil-transferase) serão investigados. Com esses resultados pretendemos avançar a compreensão sobre a contribuição do controle epigenético de proteínas Tets e Klotho na patogênese do dano podocitário na GESF e assim apontar uma possível nova estratégia para seu tratamento. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
THIEME, KARINA; VELOSO PEREIRA, BEATRIZ MARIA; DA SILVA, KAROLLINE S.; FABRE, NELLY T.; CATANOZI, SERGIO; PASSARELLI, MARISA; CORREA-GIANNELLA, MARIA LUCIA. Chronic advanced-glycation end products treatment induces TXNIP expression and epigenetic changes in glomerular podocytes in vivo and in vitro. Life Sciences, v. 270, APR 1 2021. Citações Web of Science: 1.
PEREIRA, BEATRIZ MARIA VELOSO; KATAKIA, YASH T.; MAJUMDER, SYAMANTAK; THIEME, KARINA. Unraveling the epigenetic landscape of glomerular cells in kidney disease. JOURNAL OF MOLECULAR MEDICINE-JMM, MAR 2021. Citações Web of Science: 0.

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