Investigação de mecanismos epigenéticos implicados na doença renal diabética

• Processo: 20/12114-4
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2020
• Vigência (Término): 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Karina Thieme
• Beneficiário: Maria Luiza Ribeiro Silva
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/00573-4 - O papel da (hidroxi)metilação do DNA na disfunção de podócitos: perspectivas epigenéticas para o tratamento da Doença Renal Crônica, AP.JP
• Assunto(s): Fisiologia renal Nefropatias Obesidade Diabetes mellitus Epigênese genética Metilação de DNA

Resumo

A doença renal diabética (DRD) é a principal causa de doença renal em estágio terminal. O diabetes dos tipos 1 e 2 leva ao desenvolvimento da DRD, no entanto, o aumento no número de indivíduos com obesidade e diabetes do tipo 2 tem sido um dos maiores contribuintes para o aumento da prevalência, incidência e do número de mortes por doença renal crônica. A compreensão dos mecanismos que produzem a constelação de alterações morfológicas e funcionais que ocorrem em humanos ainda permanece muito incompleta. Por isso, a utilização de modelos experimentais que apresentam semelhança com o curso da doença em humanos faz-se necessária. Novos estudos tem demonstrado que a as modificações epigenéticas contribuem para o estabelecimento e a manutenção da identidade das células e que distúrbios nestes sistemas podem levara a alterações na expressão de genes e por consequência a ativação de vias de sinalização deletérias e a redução na expressão de moléculas nefroprotetoras. Em particular, é relevante investigar o equilíbrio dinâmico da expressão/atividade das enzimas envolvidas no processo de metilação do DNA, as DNA metil-transferases (DNMT), e na sua desmetilação ativa, promovida pelas proteínas TET. Assim, este estudo pretende ampliar o conhecimento dos mecanismos epigenéticos envolvidos na desenvolvimento e progressão da DRD e pretende investigar a hipótese geral de que as modificações epigenéticas estão associadas a alterações na expressão de genes implicados no desenvolvimento e/ou a progressão da DRD. Neste sentido, o objetivo geral deste projeto é explorar as alterações epigenéticas associadas à fibrose e disfunção renal em camundongos BTBR ob/ob, um modelo experimental de doença renal diabética. Os camundongos da linhagem BTBR são naturalmente resistentes à insulina e, quando associados à mutação ob/ob, exibem hiperglicemia sustentada e desenvolvem obesidade extrema e hipertrigliceridemia progressiva, associadas ao desenvolvimento de complicações microvasculares do diabetes de maneira semelhante ao que ocorre em humanos. Atualmente este é considerado o melhor modelo murino para o estudo da DRD. A proposta terá uma abordagem exploratória que irá avaliar a expressão gênica (por meio de RT-qPCR) e proteica (por meio de imunomarcação e immunoblotting) das enzimas epigenéticas DNMT e TET, bem como de proteínas de vias de sinalização importantes para a injúria renal. Com os resultados deste estudo buscamos compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao desenvolvimento e a progressão da DRD, o que abrirá caminhos para novas estratégias terapêuticas. (AU)