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Estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar o efeito da diacereína para prevenção de morte ou disfunção de múltiplos órgãos em pacientes com SDRA secundário ao COVID-19

Processo: 20/12649-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
Vigência (Término): 30 de junho de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Andrei Carvalho Sposito
Beneficiário:Alejandro Rosell Castillo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:20/05430-7 - Estudo multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar o efeito da diacereína para prevenção de morte ou disfunção de múltiplos órgãos em pacientes com SDRA secundário ao COVID-19, AP.R
Assunto(s):Pandemias   COVID-19   Infecções por Coronavirus   Coronavirus da síndrome respiratória aguda grave 2   Piroptose   Interleucina-1beta   Caspase 1   NF-kappa B   Reposicionamento de fármacos   Diacereína

Resumo

Desde seu relato pela Organização Mundial da Saúde em fevereiro de 2020, o SARS-CoV-2 se espalhou rapidamente em uma taxa alarmante, tornando-se pandemia em 12 de março de 2020. No início de abril, mais de 1 milhão de casos foram confirmados e não há sinais de desaceleração na transmissão. O Brasil, com mais de 10.000 casos até o início de abril de 2020, é o país mais afetado da América Latina e seu crescimento diário de casos confirmados está em pé de igualdade com o resto do mundo. A piroptose é uma forma inflamatória de morte celular programada que ocorre com mais frequência após a infecção por patógenos intracelulares e tem sido descrita como ocorrendo em infecções graves por coronavírus causadas por SARS-CoV, MERS-CoV e SARS-CoV-2. Através de um efeito direto de proteínas da capsula viral como a viroporina 3a, o NLRP3 inflamassoma é ativado gerando dano e ruptura da membrana celular. Esse processo é intensificado ainda mais com a ativação da caspase-1 e produção de gasdermina D e interleucina 1B; (IL1B). Além disso, a morte celular resulta na liberação de DAMPs nas células vizinhas e subsequente ativação do inflamassoma NLRP3, propagando assim a extensão do dano. Nesse contexto, atingir a cascata inflamatória e a piroptose é potencialmente uma maneira viável de controlar a lesão do hospedeiro em casos de COVID-19 grave. A diacereína e seu metabólito ativo, a reina, diminui a produção de IL-1B E a morte celular por piroptose por inibir a caspase-1 E também pode inibir a produção de IL-6. A atenuação DA produção dessas citocinas inflamatórias tem o potencial de diminuir a gravidade da doença, principalmente naqueles que são hospitalizados com COVID-19. Nos modelos celulares, a resposta inflamatória à IL-1B é totalmente revertida com o tratamento com diacereína. Em um modelo de rato de inflamação aguda induzida por sepse, a diacereína reduziu a atividade da caspase e o fator nuclear kappa B. Atualmente, não existem estudos sobre o efeito da diacereína na resposta inflamatória aguda em humanos. No entanto, ao extrapolar os dados de modelo humano e in vitro em animais para pacientes com manifestações graves de COVID-19, pode-se postular que a atenuação da piroptose e ativação inflamatória pode ser um benefício clínico para esses pacientes. A diacereína está no mercado há aproximadamente 20 anos e foi aprovada para uso em osteoartrite e outras condições inflamatórias como a Epidermólise Bolhosa. É acessível e bem tolerado por pacientes com casos raros de distúrbio gastrointestinal. Para isso 300 pacientes serão arrolados num estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo em que será testado o tratamento com diacereina. O desfecho primário será tempo até piora clínica, definida como o tempo da randomização à mortalidade ou piora da escala de progressão da Organização Mundial da Saúde (OMS). Desfechos secundários e terciários serão destinados à compreensão dos mecanismos de doença e investigação de preditores de risco.