Investigação do perfil metabólico de células dendríticas durante a eferocitose de células tumorais apoptóticas

• Processo: 20/09327-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
• Vigência (Término): 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandra Ivo de Medeiros
• Beneficiário: Ludmilla da Silva Pereira
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Eferocitose Fagocitose Células dendríticas Metabolismo Morte celular Neoplasias Imunometabolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Célula dendrítica | Eferocitose | metabolismo | morte celular | tumor | Imunometabolismo

Resumo

A fagocitose de células apoptóticas (ACs), denominada eferocitose, é fundamental para a manutenção da tolerância imunológica e da homeostase tecidual, sendo as células dendríticas (DCs) e os macrófagos as principais células envolvidas neste processo. DCs desempenham um papel fundamental na resposta antitumoral, através da apresentação de antígenos de células tumorais para linfócitos TCD4/TCD8. Apesar dos diferentes mecanismos de resistência à morte celular por células tumorais, as estratégias terapêuticas antitumorais convencionais, como radiação e quimioterapia, resultam em um intenso acúmulo de morte celular por apoptose no microambiente tumoral. No entanto, o reconhecimento e a digestão desses corpos apoptóticos favorecem um microambiente imunossupressor capaz de inibir a resposta antitumoral. Estudos em fase clínica mostram que terapias conjuntas com anticorpo anti-fosfatidilserina, capaz de inibir eferocitose, resultam em uma robusta resposta antitumoral e inibição da progressão do tumor metastático de mama e de pulmão. No entanto, a administração sistêmica desses anticorpos poderia comprometer a eficiente remoção de células que morrem por apoptose diariamente em diversos tecidos, podendo predispor o indivíduo a autoimunidades. Desta forma, as alternativas terapêuticas que preservem a eferocitose da célula tumoral e sejam efetivas na reprogramação do perfil tolerogênico do fagócito para um perfil imunogênico tornam-se uma instigante opção de tratamento. As vias metabólicas orquestram tanto a ativação quanto a função celular e já foi demonstrado que a eferocitose de ACs induz o metabolismo oxidativo de lipídeos em macrófagos, através da ²-oxidação e da fosforilação oxidativa, auxiliando na manutenção de um perfil anti-inflamatório e no reparo tecidual. Entretanto, nada se tem descrito sobre o perfil metabólico adquirido por DCs durante a eferocitose de células tumorais apoptóticas, tão pouco se essas vias culminam na geração de DCs tolerogênicas e na consequente redução da resposta antitumoral. Portanto, a hipótese deste estudo seria que as células tumorais submetidas a diferentes estratégias de tratamento entrariam em um processo de morte celular por apoptose. A fagocitose dessas células tumorais apoptóticas por DCs no microambiente tumoral levaria a um acúmulo de lipídeos e outros nutrientes no ambiente intracelular, resultando no aumento do metabolismo lipídico e da fosforilação oxidativa, devido ao aumento na expressão de PPAR-³. A ativação dessas vias metabólicas resultaria na ativação de um perfil fenotípico tolerogênico dessas DCs e na produção de citocinas anti-inflamatórias como de IL-10 e TGF-², além de PGE2. Portanto, o objetivo desse estudo será caracterizar o perfil metabólico de DCs tolerogênicas mediante a eferocitose de células tumorais, possibilitando a reprogramação metabólica dessas células como uma alternativa de terapia antitumoral. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SALINA, ANA CAROLINA GUERTA; PENTEADO, LETICIA DE AQUINO; DEJANI, NAIARA NAIANA; SILVA-PEREIRA, LUDMILLA; RAIMUNDO, BRENO VILAS BOAS; CORREA, GABRIEL FERRANTI; OLIVEIRA, KAREN CRISTINA; RAMALHO, LEANDRA NAIRA ZAMBELLI; BOKO, MEDETON MAHOUSSI MICHAEL; BONATO, VANIA L. D.; et al. Different bacterial cargo in apoptotic cells drive distinct macrophage phenotypes. Apoptosis, v. N/A, p. 10-pg., 2023-10-05. (11/17611-7, 12/23580-0, 20/09327-6, 17/21629-5, 16/10964-5, 18/19638-9, 17/04786-0)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

PEREIRA, Ludmilla da Silva. Investigação do perfil metabólico de células dendríticas durante a eferocitose de células tumorais apoptóticas. 2022. Dissertação de Mestrado - Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara Araraquara.