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Metabolismo oxidativo do ácido úrico e a relação com a progressão da Sepse

Processo: 20/12969-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
Vigência (Término): 31 de outubro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Flavia Carla Meotti
Beneficiário:Railmara Pereira da Silva
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/14898-2 - Processos redox na inflamação e o seu papel sobre doenças inflamatórias, AP.JP2
Assunto(s):Ácido úrico   Alantoína   Infecção   Oxidação   Sepse

Resumo

A sepse induz elevada taxa mortalidade em pacientes internados nas unidades de terapia intensiva, leva a alta morbidade nos pacientes recuperados e tem relevante impacto econômico devido ao tempo de permanência e custo de tratamento dos pacientes internados. A dificuldade de um tratamento efetivo é reflexo da patogênese diversa da doença, a qual varia em função de características individuais de resposta de cada paciente. Em função desta heterogeneidade, a personilização do tratamento, conduzindo a terapia de acordo com as alterações inflamatórias, metabólicas e clínicas específicas de cada paciente se torna a alternativa mais adequada. Assim, entendemos que quanto mais conhecermos sobre o estado metabólico e inflamatório de cada um dos pacientes, mais assertivas serão as medidas terapêuticas a serem tomadas. Alguns estudos têm mostrado uma correlação positiva entre os níveis plasmáticos de ácido úrico e um pior prognóstico em sepse. Apesar desta associação nem sempre ser independente de uma lesão renal, sabe-se que o ácido úrico pode causar também lesão endotelial, um acometimento importante em sepse. Nosso grupo de pesquisa demonstrou que o ácido úrico é um importante substrato para enzimas inflamatórias e a oxidação do ácido úrico por estas enzimas produz intermediários altamente reativos como o radical livre de urato e o hidroperóxido de urato. A produção destes oxidantes tem sido sugerida como um mecanismo chave na lesão endotelial causada pelo ácido úrico e está potencialmente envolvida na gênese da inflamação vascular e aterosclerose. Além disso, a oxidação do ácido úrico pelas enzimas inflamatórias preveniu a formação do ácido hipocloroso, um importante microbicida e, assim, diminuiu a capacidade das células inflamatórias de conter o crescimento da Pseudomonas aeruginosa. Neste sentido, temos vários indícios de que a oxidação do ácido úrico é um evento importante na inflamação vascular. De fato, um estudo clínico preliminar do nosso grupo em colaboração com o Center for Free Radical Research (Nova Zelândia) mostrou um aumento significativo nos níveis de alantoína, produto final mais estável e, portanto, detectável, da oxidação do ácido úrico em plasma de pacientes com sepse. A proposta do presente projeto é estender este estudo preliminar e identificar se há de fato uma correlação entre a oxidação do ácido úrico e um pior prognóstico em sepse. Para tanto, serão avaliados os níveis de ácido úrico, seu produto final de oxidação alantoína e intermediários da oxidação, os quais formam adutos com a albumina em pacientes internados na UTI do Hospital das Clínicas. Os níveis destes metabólitos e adutos serão comparados com dados bioquímicos e clínicos de rotina que informam o quadro inflamatório, sepse e a evolução clínica da doença. Esperamos, através deste estudo, identificar se o ácido úrico e sua oxidação tem alguma contribuição na progressão da sepse. Em caso afirmativo, a medida dos níveis de ácido úrico, por ser um ensaio colorimétrico simples, poderá ser incorporada na rotina clínica e, partir de então, medidas terapêuticas individuais que incluam o uso de inibidores da síntese de ácido úrico, ou fármacos uricosúricos poderão ser consideradas.