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Participação da aldeído desidrogenase-2 na neuroinflamação induzida pela constrição do nervo isquiático

Processo: 20/04998-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2020
Vigência (Término): 31 de outubro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Vanessa Olzon Zambelli
Beneficiário:Queren Apuque Alcantara
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Aldeído desidrogenase   Peroxidação de lipídeos   Analgesia   Dor neuropática   Imunofluorescência   Neuroinflamação

Resumo

A aldeído desidrogenase-2 (ALDH-2) é uma enzima mitocondrial responsável pela eliminação de aldeídos tóxicos formados a partir da peroxidação de lipídeos insaturados presentes na membrana mitocondrial. Estudos iniciais realizados pelo nosso grupo, utilizando uma pequena molécula ativadora da ALDH-2, a Alda-1, demonstraram que esta molécula apresenta potente efeito antinociceptivo em modelo agudo de hipernocicepção inflamatória, induzida pela carragenina e em modelo de neuropatia crônica, induzida pela constrição do nervo isquiático (CCI) em camundongos. Este efeito é decorrente da diminuição de aldeídos reativos, como o 4-HNE nos tecidos lesados que estão envolvidos com as vias nociceptivas como pata, nervo isquiático e medula espinal. Sabendo que a ativação de células da glia e macrófagos presentes nas vias nociceptivas constituem um mecanismo chave na instalação, cronificação e sensibilização tanto central, quanto periférica da dor neuropática, é possível que a liberação de aldeídos reativos, por estas células contribua para a neuroinflamação induzida pela CCI. Assim, este projeto tem como objetivo investigar o papel da ALDH2 na produção de 4-HNE na neuroinflamação periférica e central. Para tanto, utilizaremos estratégias de ganho e perda de função da ALDH2 em animais submetidos à CCI. Para o ganho de função, os animais serão tratados com o ativador da ALDH2, a Alda-1 e para a perda de função, utilizaremos camundongos transgênicos portadores de uma mutação nesta enzima, que confere um prejuízo de até 100% na sua atividade enzimática (ALDH2*2). Nossos objetivos específicos são caracterizar a formação de adutos (ligação covalente de alta afinidade) de 4-HNE com proteínas neuronais e de células da glia (astrócitos e micróglia) na medula espinal e em proteínas da fibra nervosa, macrófagos e células de Schwann no nervo isquiático de camundongos submetidos à CCI, utilizando-se técnicas de imunofluorescência e co-localização celular. (AU)