Avaliação do risco de cardiotoxicidade em pacientes com sintomas musculares associados as estatinas

• Processo: 20/10296-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 28 de janeiro de 2021
• Vigência (Término): 27 de janeiro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Mario Hiroyuki Hirata
• Beneficiário: Raul Hernandes Bortolin
• Supervisor: William Tswenching Pu
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Local de pesquisa: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 17/21055-9 - Toxicogenética das estatinas através de células tronco pluripotentes transformadas de portadores de hipercolesterolemia familial, BP.PD
• Assunto(s): Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases Músculos Músculo esquelético Mecanismos moleculares Cardiotoxicidade Modelagem tridimensional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cardiotoxicity | engineered heart tissue | hiPSC-derived cardiomyocytes | statin toxicity | Biologia Molecular

Resumo

As estatinas representam um dos medicamentos mais prescritos em todo o mundo. No entanto, apesar de considerados seguros, estão associados a vários efeitos adversos, principalmente aqueles relacionados a sintomas musculares, que representam até 65% dos casos de baixa adesão. Os sintomas musculares relacionados às estatinas (SMRE) são amplamente estudados, mas os mecanismos moleculares ainda não estão totalmente esclarecidos. No entanto, a maioria dos estudos se concentram no músculo esquelético e poucos buscam avaliar os mecanismos moleculares da cardiotoxicidade induzida por estatinas. Além disso, no melhor de nossos conhecimentos, não há evidências sobre a associação do SMRE com um potencial risco de cardiotoxicidade induzida pelas estatinas. Este estudo tem como objetivo avaliar os mecanismos moleculares da cardiotoxicidade induzida pelas estatinas, utilizando um modelo 3D de tecido cardíaco modificado por engenharia (EHT) e hiPSCs de pacientes com hipercolesterolemia familial que apresentam SMRE. Para atingir esse objetivo, as hiPSCs de pacientes com (n=3) e sem (n=3) SMRE serão diferenciados em cardiomiócitos e usados para gerar EHTs, permitindo uma maturação aprimorada dos cardiomiócitos derivados das hiPSC (hiPSC-CMs), aumentado a eficácia de avaliação das respostas aos medicamentos. Métodos funcionais e moleculares, como apoptose/morte celular, integridade da membrana celular e ensaios de atividade mitocondrial, bem como análises de transcriptomas e proteínas, serão utilizados. O presente projeto, no melhor dos nossos conhecimentos, é pioneiro nessa abordagem, que almeja associar os SMRE e o aumento do risco de cardiotoxicidade pelas estatinas. O projeto também contribuirá para o aperfeiçoamento dos meus conhecimentos e experiências em pesquisas, bem como fortalecerá ainda mais nossa equipe de pesquisa no Brasil, trazendo informações sobre novas tecnologias de modelagem de doenças e triagem de medicamentos. Além disso, contribuirá para o estabelecimento de novas colaborações com um importante centro internacional de pesquisa em cardiologia. (AU)