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Efeito de mutações em TrkA associadas à CIPA nas vias de sinalização da dor e no desenvolvimento dos neurônios nociceptivos

Processo: 20/13929-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2020
Vigência (Término): 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Deborah Schechtman
Beneficiário:Felipe Monteleone Vieceli
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/06982-6 - Caracterização e desenvolvimento de novos moduladores das vias da TrkA e PKMzeta na dor inflamatória e crônica, AP.TEM
Assunto(s):Transdução de sinais   Mutação   Receptores proteína tirosina quinases   Receptor trkA   Tropomiosina   Nociceptores   Fosforilação   Terapêutica   Dor   Gânglios espinais

Resumo

A ativação do receptor Tropomyosin-Related Kinase A (TrkA/NTRK1) pelo fator de crescimento nervoso (NGF) inicia a sinalização de dor e é um importante alvo de terapias alternativas ao uso de opióides, que podem causar vício. Além disso, a ativação do eixo TrkA/NGF é essencial para o desenvolvimento embrionário dos Gânglios da Raiz Dorsal (GRDs), que abrigam os corpos celulares dos neurônios nociceptivos responsáveis pela sensação de dor. Pacientes com Insensibilidade Congênita à Dor e Anidrose (CIPA, do inglês Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis) apresentam mutações no gene NTRK1 e, em alguns casos, defeitos no desenvolvimento de nervos nociceptivos e simpáticos. Neste projeto, visamos avaliar a importância de mutações encontradas em CIPA para o papel da TrkA na função e desenvolvimento dos neurônios nociceptivos. Para isso, usaremos células que expressam TrkA selvagem ou mutada para quantificar e comparar sua cinética de fosforilação, a ativação de seu parceiro PLC-gamma e a liberação de cálcio intracelular. No desenvolvimento embrionário, estudaremos a formação dos GRDs em embriões de galinha superexpressando TrkA selvagem ou mutada. Estes resultados serão usados para o desenho de peptídeos sintéticos para bloquear a interação entre TrkA e PLC-gamma, e validaremos sua atividade in vitro e in vivo. Nossos resultados apoiarão conclusões sobre da importância de sítios específicos da TrkA para a sinalização da dor e formação dos GRDs e poderão informar o desenvolvimento de novas terapias para a dor baseadas no bloqueio de interações específicas. (AU)