A modulação da dinâmica mitocondrial como ferramenta para a repolarização de macrófagos no tratamento do câncer

• Processo: 20/09535-8
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2021
• Vigência (Término): 31 de janeiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Larissa Menezes dos Reis
• Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/15626-8 - Imunometabolismo em macrófagos e em linfócitos T nas doenças inflamatórias e metabólicas, AP.JP
• Assunto(s): Imunometabolismo Macrófagos Neoplasias

Resumo

Os macrófagos são populações heterogêneas de células do sistema imune com grande plasticidade, permitindo que estas células respondam aos estímulos ambientais e modifiquem suas funções dentro de um grande espectro de fenótipos, em que os tipos M1 (inflamatório) e M2 (anti-inflamatório/reparador) estão nos extremos desses possíveis fenótipos. Uma das características relacionadas à polarização dos macrófagos é a alteração do perfil metabólico dessas células. O tipo M1 é caracterizado pelo aumento das taxas de glicólise e da síntese de lipídios, pelas quebras no ciclo do ácido cítrico (TCA) e pelos baixos níveis de fosforilação oxidativa; processos relacionados a uma maior fissão mitocondrial. Já o tipo M2 possui mitocôndrias mais alongadas (fusionadas), apresentando o ciclo de TCA intacto e altos níveis de fosforilação oxidativa e de oxidação de ácidos graxos. Os macrófagos são um dos principais componentes do microambiente tumoral, formado pelo secretoma das células cancerosas que recrutam e moldam seus componentes em benefício da tumorigênese. Neste contexto, o perfil fenotípico dos macrófagos predominante é o M2, que contribui para a angiogênese, a metástase e a resistência a tratamentos. Neste trabalho, nosso objetivo é determinar o papel da dinâmica mitocondrial na polarização de macrófagos no contexto tumoral (in vitro e in vivo) e como sua modulação pode ser utilizada na busca de novas abordagens terapêuticas para o câncer. Para isso, nós utilizaremos a linhagem celular de melanoma murino B16F10 e macrófagos isolados de camundongos com deleção de Mfn1/2 (impede fusão mitocondrial) ou Drp1(impede fissão mitocondrial) especificamente em células mielóides. Após determinar quais vias estão envolvidas na polarização dos macrófagos no contexto tumoral, testaremos sua reprogramação (M2 para M1) a partir da inibição de proteínas chaves para este processo. Por fim, avaliaremos quais os efeitos que os macrófagos reprogramados podem causar na progressão tumoral em relação ao crescimento, à proliferação e aos processos metastáticos das células cancerosas.