A modulação da dinâmica mitocondrial como ferramenta para a repolarização de macrófagos no tratamento do câncer

• Processo: 20/09535-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Larissa Menezes dos Reis
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 20/16030-0 - Adaptação imunometabólica de macrófagos teciduais residentes na saúde e na doença, AP.TEM
• Assunto(s): Imunometabolismo Macrófagos Neoplasias
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Imunometabolismo | Macrófagos | Repolarização | Terapia | Tumores | Imunometabolismo

Resumo

Os macrófagos são populações heterogêneas de células do sistema imune com grande plasticidade, permitindo que estas células respondam aos estímulos ambientais e modifiquem suas funções dentro de um grande espectro de fenótipos, em que os tipos M1 (inflamatório) e M2 (anti-inflamatório/reparador) estão nos extremos desses possíveis fenótipos. Uma das características relacionadas à polarização dos macrófagos é a alteração do perfil metabólico dessas células. O tipo M1 é caracterizado pelo aumento das taxas de glicólise e da síntese de lipídios, pelas quebras no ciclo do ácido cítrico (TCA) e pelos baixos níveis de fosforilação oxidativa; processos relacionados a uma maior fissão mitocondrial. Já o tipo M2 possui mitocôndrias mais alongadas (fusionadas), apresentando o ciclo de TCA intacto e altos níveis de fosforilação oxidativa e de oxidação de ácidos graxos. Os macrófagos são um dos principais componentes do microambiente tumoral, formado pelo secretoma das células cancerosas que recrutam e moldam seus componentes em benefício da tumorigênese. Neste contexto, o perfil fenotípico dos macrófagos predominante é o M2, que contribui para a angiogênese, a metástase e a resistência a tratamentos. Neste trabalho, nosso objetivo é determinar o papel da dinâmica mitocondrial na polarização de macrófagos no contexto tumoral (in vitro e in vivo) e como sua modulação pode ser utilizada na busca de novas abordagens terapêuticas para o câncer. Para isso, nós utilizaremos a linhagem celular de melanoma murino B16F10 e macrófagos isolados de camundongos com deleção de Mfn1/2 (impede fusão mitocondrial) ou Drp1(impede fissão mitocondrial) especificamente em células mielóides. Após determinar quais vias estão envolvidas na polarização dos macrófagos no contexto tumoral, testaremos sua reprogramação (M2 para M1) a partir da inibição de proteínas chaves para este processo. Por fim, avaliaremos quais os efeitos que os macrófagos reprogramados podem causar na progressão tumoral em relação ao crescimento, à proliferação e aos processos metastáticos das células cancerosas.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DOS REIS, LARISSA MENEZES; BERCOT, MARCELO RODRIGUES; CASTELUCCI, BIANCA GAZIERI; MARTINS, ANA JULIA ESTUMANO; CASTRO, GISELE; MORAES-VIEIRA, PEDRO M. M.. Immunometabolic Signature during Respiratory Viral Infection: A Potential Target for Host-Directed Therapies. Viruses-Basel, v. 15, n. 2, p. 32-pg., 2023-02-01. (20/09535-8, 19/25973-8, 20/16030-0, 21/01147-1)