Análise do modelo murino duplo heterozigoto Hspg2+/- Fbn1+/mg”loxPneo para estudos de variabilidade dos fenótipos esquelético e vascular na Síndrome de Marfan

• Processo: 20/15779-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de maio de 2021
• Vigência (Término): 30 de abril de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Glauco de Oliveira Gavioli Ferreira
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Genética molecular Síndrome de Marfan Genes modificadores Tecido elástico Matriz extracelular Fibrilina-1 Heterozigoto Análise quantitativa
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: expressividade variável | fibras elásticas | fibrilina-1 | genes modificadores | matriz extracelular | Perlecan | Genética Molecular

Resumo

A síndrome de Marfan (SMF) é uma condição genética hereditária e pleiotrópica caracterizada por anomalias no tecido conjuntivo cujas manifestações clínicas se dão sobretudo nos sistemas esquelético, cardiovascular e ocular. Decorrente de mutações no gene FBN1 que codifica a glicoproteína de matriz extracelular fibrilina-1, a SMF apresenta expressividade variável que resulta em extensa variabilidade clínica mesmo de forma intrafamiliar e sem correlações genótipo-fenótipo evidentes, o que sugere a existência de genes moduladores dos fenótipos marfanóides. Estudos de ligação conduzidos no modelo murino para SMF mg”loxPneo revelaram loci associados à severidade dos fenótipos esquelético e cardiovascular em que a contiguidade de dois deles, um relativo ao fenótipo esquelético (Awtq1) e outro ao cardiovascular (Krq2), sugere a influência de um gene comum em ambos os fenótipos. Com isso, no lócus Awtq1 foi identificado o gene Hspg2 que codifica o perlecan, um proteoglicano de sulfato de heparano que interage diretamente com a fibrilina-1. Também foram constatadas correlações positivas entre as expressões de Fbn1 e Hspg2 em camundongos mg”loxPneo de backgrounds distintos, sugerindo a cofunção desses dois genes, tal como observou-se menor expressão de Hspg2 naqueles animais com fenótipos esquelético e cardiovascular mais severos. Finalmente, foi desenvolvido um modelo de camundongo duplo heterozigoto Hspg2+/- Fbn1+/mg”loxPneo para estudos futuros. Assim, este projeto tem como hipótese que a baixa expressão do gene HSPG2 leva a fenótipos esquelético e vascular mais graves na SMF, o que será testado comparando-se a intensidade desses fenótipos entre o modelo mg”loxPneo e o modelo Hspg2+/- Fbn1+/mg”loxPneo. Serão feitas análises quantitativas de ambos os fenótipos e a correlação de imunofluorescências com ecocardiografias nos dois grupos.