Estudo do impacto da glutaminase 2 no microambiente imune e no desenvolvimento de Câncer de Mama Estrógeno-Positivo

• Processo: 20/11992-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Sandra Martha Gomes Dias
• Beneficiário: Ellen Nogueira Lima
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/05726-6 - Metabolismo no microambiente e o papel das trocas metabólicas na progressão tumoral, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias mamárias Receptores de estrogênio Glutaminase Terapia de reposição hormonal Sistema imune Progressão da doença
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de mama | Gls2 | infiltrado imune | Terapia Hormonal | Câncer de mama ER positivo

Resumo

Linfócitos e macrófagos infiltrados no microambiente tumoral refletem a biologia do tumor e impactam em seu prognóstico. Entretanto, estes são desafiados com um microambiente hostil e, durante o processo de desenvolvimento tumoral, múltiplos mecanismos de supressão do sistema imune entram em ação, favorecendo o crescimento do tumor e ganho de malignidade. Em conjunto com os reguladores imunológicos negativos chamados immune checkpoints, a função dos linfócitos e macrófagos (além de outras células do sistema imune) também é impactada negativamente por uma variedade de metabolic checkpoints. Evidências recentes sugerem que a desregulação do metabolismo energético tumoral (com aumento de consumo de glicose e glutamina) desempenha um papel crucial na inibição da resposta imune antitumoral e, assim, na progressão e metástase; esta é uma área de pesquisa nova e de crescente interesse. Sabe-se que em um microambiente imunossupressor, linfócitos e macrófagos operam com uma desvantagem metabólica, uma vez que são submetidos a escassez de fontes de carbono cruciais (glicose e glutamina) e aumento de sinais inibitórios. Resultados recentes do nosso grupo, parcialmente publicados, mostraram que pacientes com tumores de mama com alta expressão de GLS2 apresentam pior prognóstico e células de Câncer de Mama com maior expressão de GLS2 proliferam, migram e invadem mais. Este grupo de tumores com alta expressão de GLS2 relacionados a pior sobrevida dos pacientes é enriquecido nos subtipos luminais e positivos para receptor de estrógeno, os quais representam a grande maioria dos tumores de mama. Além disto, curiosamente, pacientes com tumores com alta expressão de GLS2 tratados com terapia hormonal tem pior prognóstico que aqueles não tratados com este tipo de terapia. Estes e outros resultados preliminares sugerem um papel de GLS2 em resistência a estas terapias. Resultados preliminares de análise in silico indicam que tumores de mama com alta expressão de GLS2 apresentam ambiente imune com baixo infiltrado de linfócitos, com Th1 suprimido e uma alta resposta de macrófagos pró-tumorais alternativamente ativados M2. O objetivo deste projeto é entender o papel do metabolismo de glutamina via a enzima glutaminase GLS2 na relação de células tumorais de mama estrógeno positivas com a resistência a terapias hormonais e com o perfil de células do sistema imune infiltradas no microambiente e a progressão tumoral dependente desta interação. Uma compreensão aprofundada dos desafios metabólicos dentro no microambiente deste tipo tumoral, e seus impactos sobre a aptidão metabólica de células imune, pode contribuir para a descoberta de novas abordagens associadas a imunoterapia. (AU)