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Mortes celulares necróticas e imunomodulação: identificação de marcadores preditivos de desfecho em tumores primários do sistema nervoso central

Processo: 19/23151-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2021
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Ricardo Weinlich
Beneficiário:Guilherme Afonso Vergara
Instituição-sede: Instituto Israelita de Ensino e Pesquisa Albert Einstein (IIEPAE). Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Imunogenicidade   Inflamação   Marcadores prognósticos   Necrose   Morte celular

Resumo

Os cânceres do sistema nervoso central (SNC), apesar de baixa incidência, compreendem tumores com alta mortalidade e clinicamente heterogêneos. A grande maioria dos tumores primários do SNC são diagnosticados como gliomas, seguidos pelos meningiomas e outros tipos menos frequentes, como craniofaringiomas, hemangiomas e gangliogliomas. Os biomarcadores existentes até o momento não são suficientes para evidenciar as diferentes características que levam a desfechos bastantes distintos entre os pacientes, o que impede um melhor acompanhamento destes pacientes e tratamentos mais efetivos e personalizados. Desta forma, torna-se clara a necessidade de se continuar e expandir a busca por marcadores moleculares, refinando as técnicas de diagnóstico atuais visando uma distinção mais clara dos diferentes subtipos destes cânceres e um sistema reprodutível e mais assertivo para uso na clínica.A resistência à morte celular é uma das principais características fundamentais da transformação maligna. Por muito tempo, apenas a via de morte por apoptose era alvo de estudo nesse escopo, dado que era a única via conhecida e de maquinaria bioquímica identificada, e com grande sucesso. No entanto, na última década diversas outras rotinas de morte celular foram identificadas, com fenótipo bastante distinto da apoptose e semelhante à morte necrótica. Dentre elas, se destacam a necroptose, a piroptose e a ferroptose, todas com alta capacidade pro-inflamatória e com potencial de induzir neo-angiogênese, remodelamento tecidual e elicitar respostas imunes robustas. Pouco se sabe sobre o papel desses novos alvos como marcadores prognósticos, mas as evidências já publicadas indicam que o aumento da expressão das moléculas destas vias está normalmente associada a um melhor prognóstico. Contudo, nossa hipótese é a de que, em tumores em sítios imunoprivilegiados, tais como o SNC, a ativação destas vias de morte estaria associada a um pior prognóstico, por induzir aumento de inflamação com pouca ou nenhuma infiltração imune concomitante. Dados preliminares do nosso grupo suportam esta ideia, já que em pacientes com gliomas de baixo grau a expressão aumentada de RIPK3 (um dos genes da via de necroptose) está associada a um perfil inflamatório alterado e maior risco de óbito. Sendo assim, o presente projeto objetiva a identificação de candidatos para compor uma assinatura mínima de genes envolvidos em vias de morte celular capazes de predizer o prognóstico de pacientes diagnosticados com diferentes canceres do sistema nervoso central, e que auxiliem na compreensão da relação entre imunomodulação, morte celular e cânceres em locais de imunoprivilégio. (AU)