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Investigação do envolvimento de CENP-A na facilitação do reparo de DNA promovida pela HJURP

Processo: 20/09013-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2021
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Valeria Valente
Beneficiário:Leticia Tuzi Leopoldo
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia celular   Reparo do DNA   Células tumorais   Glioblastoma   Biomarcadores

Resumo

O glioblastoma (GBM) é o tumor cerebral primário mais frequente, agressivo e letal. Dentre as características que o tornam tão grave estão a elevada resistência e capacidade proliferativa das células tumorais, que promovem recidivas e levam o paciente à óbito em cerca de 14 meses após o diagnóstico. Demonstramos previamente que proteína HJURP é altamente superexpressa em GBM e contribui para o pior prognóstico dos pacientes. HJURP foi extensamente caracterizada como chaperona da variante de histona H3, CENP-A, sendo responsável pela sua incorporação nos centrômeros. A entrada de CENP-A nos nucleossomos centroméricos favorece um estado mais relaxado da cromatina e a formação de cinetócoros funcionais. Dados recentes do nosso grupo revelaram que HJURP atua também no reparo de quebras de dupla-fita do DNA. HJURP e CENP-A foram recrutadas para locais de quebra e a presença de HJURP favoreceu a descompactação da cromatina no entorno da ruptura, facilitando o processamento das lesões. Observamos também que os altos níveis de HJURP contribuem para a resistência de células de GBM à radiação e para a resposta dos pacientes à radioterapia. Neste contexto, acreditamos que HJURP e CENP-A atuem de forma interdependente no estabelecimento desta competência. Entretanto, nossos dados preliminares não foram conclusivos. Portanto, este projeto visa verificar se CENP-A é, de fato, requerida para a facilitação do reparo promovida pela HJURP. Para isso, avaliaremos parâmetros da capacidade celular de reparo quando a proteína CENP-A é suprimida. Assim, pretendemos avançar no entendimento do mecanismo de ação de HJURP/CENP-A no reparo de DNA e verificar se CENP-A é também um biomarcador da potencial resposta dos pacientes ao tratamento com RI.