Complexos proteicos de alto peso molecular envolvendo proteína dissulfeto isomerases: uma janela para novos mecanismos de sinalização redox

• Processo: 20/02253-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2021
• Data de Término da vigência: 12 de maio de 2021
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Zeinab Ghasemishahrestani
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
• Assunto(s): Fenômenos fisiológicos celulares Isomerases de dissulfetos de proteínas Estresse oxidativo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Complexos Proteicos | Interatoma | Proteína Dissulfeto Isomerase | Sinalização Redox | Fisiologia Celular Redox

Resumo

Complexos proteicos de alto peso molecular (HMW-PCs) são importantes efetores e reguladores da sinalização celular, constituindo importantes hubs nas redes de interação proteína-proteína. Portanto, a detecção e análise de HMW-PCs em condições fisiológicas distintas podem fornecer janelas para descobrir rotas de sinalização novas e inesperadas relacionadas as principais funções celulares. As proteínas redox e chaperonas estão particularmente preparadas para nuclear os HMW-PC. As proteínas dissulfeto isomerases, particularmente o protótipo PDIA1, são chaperonas de ditiol-dissulfeto oxidoredutases da superfamília de tioredoxina. O PDIA1 é canonicamente localizado no retículo endoplasmático, exercendo funções essenciais na introdução de pontes dissulfeto e no enovelamento de proteínas. Nós descrevemos funções adicionais da PDIA1 na sinalização redox em distintas localizações celulares. As funções da PDI são consistentes com seus possíveis papéis na nucleação ou estabilização de HMW-PC. Nós propomos que as PDIs (em particular a PDIA1) promovam a formação estável de HMW-PC dependente de tiol redox convergindo para hubs de sinalização envolvidos em mecanismos fisiopatológicos. A hipótese é de que tais HMW-PC poderia organizar a resposta de sinalização celular. O objetivo global deste projeto é detectar, analisar e acessar o significado biológico do HMW-PC envolvendo PDI(s) em células vasculares. Os objetivos específicos são: 1) buscar para HMW-PC contendo PDI(s) em células vasculares expostas para distintas condições, em particular células endoteliais expostas a força de cisalhamento (do inglês, shear stress) e célula muscular lisa vascular (VSMC) submetidas a estresse cíclico (cyclic stretch); 2) investigar a susceptibilidade redox e localização subcelular de HMW-PC contendo PDIA1; 3) para recuperar HMW-PC contendo PDIA1 mais relevantes e determinar sua (suas) composição por análise por espectrometria de massa; 4) procurar por evidências relacionadas a possíveis implicações fisiológicas do HMW-PC contendo PDI. Estes resultados podem revelar novas vias moleculares envolvidas nas rotas mecanísticas associadas com PDIs, potencialmente relacionadas aos seus múltiplos efeitos vasculares. (AU)