Avaliação do cross-talking entre os pericitos renais e as células mesangiais durante a Nefropatia Diabética

• Processo: 19/21359-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de abril de 2021
• Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Tâmisa Seeko Bandeira Honda
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/05264-7 - Metabolismo celular, microbiota e sistema imune: novos paradigmas na fisiopatologia das doenças renais, AP.TEM
• Assunto(s): Nefrologia Nefropatias diabéticas Pericitos Células mesangiais Receptor cross-talk Interleucina-6 Diabetes mellitus tipo 1 Hiperglicemia Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: nefropatia diabética | Pericitos | Reprogramação metabólica | Nefrologia

Resumo

A Doença Renal Diabética (DRD), uma das complicações microvasculares mais comumente observadas em pacientes com Diabetes, é responsável, juntamente com a Hipertensão, por cerca de 80% de todos os casos de doença renal em estágio terminal. A DRD é causada pela exposição das células renais à Hiperglicemia crônica, que resulta no comprometimento da barreira de filtração renal, disfunção endotelial e inflamação. A ativação das células mesangiais, e a excessiva produção da matriz mesangial é considerada um dos hallmarks da DRD. Quando ativadas, as células mesangiais passam de um perfil estacionário para um perfil proliferativo, marcado por um aumento significativo na secreção de mediadores inflamatórios e fatores de crescimento. Alguns estudos demonstraram que as doenças renais que evoluem para um fenótipo crônico apresentam em comum a produção exacerbada de algumas citocinas, dentre elas a IL-6. Além disso, já é conhecido que processos inflamatórios crônicos, nos quais a IL-6 encontra-se super expressa, são capazes de desencadear alterações metabólicas celulares e no microambiente em que tais células estão inseridas. Dessa forma, a reprogramação metabólica mostra-se as como um processo ativo na gênese de algumas patologias. Estudos anteriores demonstraram que as células mesangiais podem ser consideradas uma população de pericitos especializados, visto que respondem a estímulos vasoativos, influindo diretamente sobre a estabilidade do sistema vascular renal. Anteriormente, os pericitos foram apontados por atuarem atuar como vigias do sistema vascular, podendo reconhecer e responder à estímulos inflamatórios, que resultam em alterações no perfil secretório e fenotípico dos próprios pericitos. Até o momento não foi reportado o perfil metabólico e fenotípico de pericitos na DRD, e como essa patologia ativa o gatilho para deposição de matriz mesangial e, consequente, lesão e inflamação renal. Assim, nossa hipótese é de que em condições de hiperglicemia crônica, as células mesangiais são ativadas e induzem uma modificação fenotípica, metabólica e funcional nos pericitos, em parte mediada por IL-6. Uma vez ativados, os pericitos perpetuam a expansão mesangial e a progressão da DRD. Por conta disso, o objetivo desse projeto será avaliar a comunicação entre as células mesangiais e os pericitos dos capilares glomerulares em condições hiperglicêmicas e, a partir disso determinar o papel da IL-6 na reprogramação metabólica dessas células e, a aquisição de um fenótipo mais pró-inflamatório. Para tanto, usaremos diferentes estratégias experimentais in vivo e in vitro, nos quais focaremos no papel da IL-6 no crosstalk entre pericitos e células mesangiais. Para este fim, iremos induzir o modelo de Diabetes tipo 1 nos animais NG2-DsRed e NG2-CreERStat3flox e avaliar por citometria de fluxo o fenótipo dos pericitos renais e seus perfis inflamatórios, assim como iremos avaliar as alterações metabólicas dos pericitos por Seahorse e de expressão genica e os efeitos da IL-6 sobre os pericitos, morfologia renal e função renal. Com os resultados obtidos, esperamos elucidar o papel os pericitos renais no contexto da ND, e assim abrir novas abordagens visando estes como alvos terapêuticos. (AU)