Impacto do receptor de estrogênio alpha na doença hepática gordurosa não alcoólica e metabolismo energético do fígado

• Processo: 21/02638-9
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Vigência (Início): 01 de abril de 2021
• Vigência (Término): 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: João Paulo Gabriel Camporez
• Beneficiário: Felipe Garcia da Silva Sucupira
• Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/04956-5 - Impacto do receptor de estrogênio alpha na Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica e metabolismo energético do fígado, AP.JP
• Assunto(s): Hepatopatia gordurosa não alcoólica Modo de vida Triglicerídeos Estrógenos Receptor alfa de estrogênio Metabolismo energético

Resumo

Uma das consequências do estilo de vida ocidental e dieta rica em gorduras é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), que afeta cerca de 30% dos adultos e até 10% das crianças em países desenvolvidos. DHGNA começa com o acúmulo de triacilglicerídeos (TAG) no fígado e é definida como a presença de gotículas de lipídeos no citoplasma de mais de 5% dos hepatócitos. Essa doença se desenvolve quando o ritmo de síntese hepática de TAG, como resultado do aumento da captação de ácidos graxos e sua esterificação em TAG assim como da lipogênese de novo a partir do metabolismo de carboidratos e proteínas, excede o ritmo de catabolismo do TAG hepático por meio da oxidação de ácidos graxos ou a secreção de TAG em forma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Uma das grandes preocupações com a DHGNA é que o acúmulo de lipídeos hepáticos tem sido claramente ligado ao desenvolvimento de resistência hepática à insulina e DM2. Estudos experimentais demonstram a importância do estradiol na homeostase metabólica. Aumento do peso corporal associado com aumento da gordura corporal é observado tanto em ratas quanto em camundongos fêmeas ovariectomizadas. Além disso, tanto camundongos machos quanto fêmeas que não possuem a enzima aromatase (enzima responsável pela etapa final da síntese de estrogênios) apresentaram aumento do peso corporal, gordura corporal e hipertrofia dos adipócitos. De fato, demonstramos recentemente que o tratamento com estradiol em camundongos fêmeas ovariectomizadas e alimentadas com dieta rica em gorduras reduziu o peso corporal e percentual de gordura, além do aumento da sensibilidade à insulina. Esses efeitos do estradiol no peso corporal e sensibilidade à insulina foram associados a uma redução do conteúdo ectópico de lipídios, tanto no fígado quanto no músculo, principalmente a redução de diacilglicerol (DAG) o que, por sua vez, levou a uma redução da ativação das PKCµ (fígado) e PKC¸ (músculo), aumentando a sensibilidade à insulina. Além disso, foi sugerido que essas ações metabolicamente benéficas do estradiol são mediadas pelo receptor de estrogênio alfa (ER±), já que camundongos que não possuem esse receptor também apresentam obesidade. Recentemente foi demonstrado que a ativação do ER± aumenta a atividade mitocondrial e metabolismo sistêmico, protegendo camundongos fêmeas ovariectomizadas contra obesidade induzida por dieta rica em gorduras. Esse efeito do ER± sobre o metabolismo mitocondrial também foi demonstrado especificamente em músculo esquelético. Animais sem o ER± especificamente em músculo esquelético demonstram reduzida atividade mitocondrial, aumento ectópico de lipídeos e defeito no turnover mitocondrial, levando a intolerância à glicose e resistência à insulina. Interessantemente, animais sem o ER± especificamente no fígado apresentam aumento do depósito de TAG hepático e aumento da susceptibilidade de DHGNA induzida por dieta rica em gorduras. Entretanto, a função do ER± no fígado em relação ao metabolismo energético, sensibilidade à insulina e depósito de outras espécies de lipídeos biologicamente ativos (como DAG e ceramidas) ainda não foi completamente estudado. Dessa forma, o objetivo geral desse projeto é estudar (in vivo) a função do ER± sobre o metabolismo energético hepático utilizando animais com deleção (knockout) do ER± especificamente no fígado (utilizando a tecnologia de Cre-LoxP).Os objetivos específicos serão: Avaliar in vivo os efeitos da ausência da expressão do ER± no fígado sobre; 1.Acúmulo de lipídeos (TAG, DAG e ceramidas); 2.Expressão gênica e proteica de marcadores inflamatórios; 3.Tolerância à glicose por meio de teste de tolerância à glicose (GTT); 4.Resistência à insulina por meio de clamp euglicêmico-hiperinsulinemico (com o uso de traçadores radioativos para determinar o metabolismo da glicose in vivo); 5.Metabolismo energético global por meio de calorimetria indireta. (AU)