Impacto do receptor de estrogênio alpha na doença hepática gordurosa não alcoólica e metabolismo energético do fígado

• Processo: 21/02638-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: João Paulo Gabriel Camporez
• Beneficiário: Felipe Garcia da Silva Sucupira
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/04956-5 - Impacto do receptor de estrogênio alpha na Doença Hepática Gordurosa não Alcoólica e metabolismo energético do fígado, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/07508-9 - Avaliação de diferentes espécies lipídicas em fígado de camundongos knockout para o receptor de estrogênio alfa especificamente no fígado, BE.EP.MS
• Assunto(s): Hepatopatia gordurosa não alcoólica Modo de vida Triglicerídeos Estrógenos Receptor alfa de estrogênio Metabolismo energético
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esteatose Hepática | estradiol | resistência a insulina | Metabolismo

Resumo

Uma das consequências do estilo de vida ocidental e dieta rica em gorduras é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), que afeta cerca de 30% dos adultos e até 10% das crianças em países desenvolvidos. DHGNA começa com o acúmulo de triacilglicerídeos (TAG) no fígado e é definida como a presença de gotículas de lipídeos no citoplasma de mais de 5% dos hepatócitos. Essa doença se desenvolve quando o ritmo de síntese hepática de TAG, como resultado do aumento da captação de ácidos graxos e sua esterificação em TAG assim como da lipogênese de novo a partir do metabolismo de carboidratos e proteínas, excede o ritmo de catabolismo do TAG hepático por meio da oxidação de ácidos graxos ou a secreção de TAG em forma de lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL). Uma das grandes preocupações com a DHGNA é que o acúmulo de lipídeos hepáticos tem sido claramente ligado ao desenvolvimento de resistência hepática à insulina e DM2. Estudos experimentais demonstram a importância do estradiol na homeostase metabólica. Aumento do peso corporal associado com aumento da gordura corporal é observado tanto em ratas quanto em camundongos fêmeas ovariectomizadas. Além disso, tanto camundongos machos quanto fêmeas que não possuem a enzima aromatase (enzima responsável pela etapa final da síntese de estrogênios) apresentaram aumento do peso corporal, gordura corporal e hipertrofia dos adipócitos. De fato, demonstramos recentemente que o tratamento com estradiol em camundongos fêmeas ovariectomizadas e alimentadas com dieta rica em gorduras reduziu o peso corporal e percentual de gordura, além do aumento da sensibilidade à insulina. Esses efeitos do estradiol no peso corporal e sensibilidade à insulina foram associados a uma redução do conteúdo ectópico de lipídios, tanto no fígado quanto no músculo, principalmente a redução de diacilglicerol (DAG) o que, por sua vez, levou a uma redução da ativação das PKCµ (fígado) e PKC¸ (músculo), aumentando a sensibilidade à insulina. Além disso, foi sugerido que essas ações metabolicamente benéficas do estradiol são mediadas pelo receptor de estrogênio alfa (ER±), já que camundongos que não possuem esse receptor também apresentam obesidade. Recentemente foi demonstrado que a ativação do ER± aumenta a atividade mitocondrial e metabolismo sistêmico, protegendo camundongos fêmeas ovariectomizadas contra obesidade induzida por dieta rica em gorduras. Esse efeito do ER± sobre o metabolismo mitocondrial também foi demonstrado especificamente em músculo esquelético. Animais sem o ER± especificamente em músculo esquelético demonstram reduzida atividade mitocondrial, aumento ectópico de lipídeos e defeito no turnover mitocondrial, levando a intolerância à glicose e resistência à insulina. Interessantemente, animais sem o ER± especificamente no fígado apresentam aumento do depósito de TAG hepático e aumento da susceptibilidade de DHGNA induzida por dieta rica em gorduras. Entretanto, a função do ER± no fígado em relação ao metabolismo energético, sensibilidade à insulina e depósito de outras espécies de lipídeos biologicamente ativos (como DAG e ceramidas) ainda não foi completamente estudado. Dessa forma, o objetivo geral desse projeto é estudar (in vivo) a função do ER± sobre o metabolismo energético hepático utilizando animais com deleção (knockout) do ER± especificamente no fígado (utilizando a tecnologia de Cre-LoxP).Os objetivos específicos serão: Avaliar in vivo os efeitos da ausência da expressão do ER± no fígado sobre; 1.Acúmulo de lipídeos (TAG, DAG e ceramidas); 2.Expressão gênica e proteica de marcadores inflamatórios; 3.Tolerância à glicose por meio de teste de tolerância à glicose (GTT); 4.Resistência à insulina por meio de clamp euglicêmico-hiperinsulinemico (com o uso de traçadores radioativos para determinar o metabolismo da glicose in vivo); 5.Metabolismo energético global por meio de calorimetria indireta. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ARAUJO, LAYANNE C. C.; CRUZ, ALESSANDRA G.; CAMARGO, FELIPE N.; SUCUPIRA, FELIPE G.; MOREIRA, GABRIELA V.; MATOS, SANDRO L.; AMARAL, ANDRESSA G.; MURATA, GILSON MASAHIRO; CARVALHO, CARLA R. O.; CAMPOREZ, JOAO PAULO. Estradiol Protects Female ApoE KO Mice against Western-Diet-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 24, n. 12, p. 15-pg., 2023-06-01. (19/18965-9, 18/04956-5, 20/09094-1, 21/02638-9)

TALARICO, CARLOS H. Z.; ALVES, ESTER S.; DOS SANTOS, JESSICA D. M.; SUCUPIRA, FELIPE G. S.; ARAUJO, LAYANNE C. C.; CAMPOREZ, JOAO PAULO. Progesterone Has No Impact on the Beneficial Effects of Estradiol Treatment in High-Fat-Fed Ovariectomized Mice. CURRENT ISSUES IN MOLECULAR BIOLOGY, v. 45, n. 5, p. 12-pg., 2023-05-03. (18/04956-5, 20/09094-1, 20/16160-0, 21/02638-9)

SUCUPIRA, FELIPE; ARAUJO, LAYANNE; CAMPOREZ, JOAO PAULO. Hepatic Steatosis and Glucose Intolerance in Liver-Specific Estrogen Receptor Alpha Knockout Mice. Diabetes, v. 72, p. 2-pg., 2023-06-01. (21/02638-9)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SUCUPIRA, Felipe Garcia da Silva. Impacto do receptor de estrogênio alfa na doença hepática gordurosa não alcoólica e metabolismo energético do fígado. 2023. Dissertação de Mestrado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC) Ribeirão Preto.