Caracterização funcional de variantes no gene APOB em portadores de Hipercolesterolemia Familial

• Processo: 21/02585-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2024
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise Toxicológica
• Pesquisador responsável: Mario Hiroyuki Hirata
• Beneficiário: Vanessa Barbosa Malaquias
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 16/12899-6 - Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de hipercolesterolemia familial na população brasileira, AP.TEM
• Assunto(s): Biologia molecular Apolipoproteínas B Hiperlipoproteinemia tipo II Lipoproteínas LDL Fluorescência Células Hep G2 Células endoteliais da veia umbilical humana Técnicas in vitro Simulação por computador
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Apob | estudo funcional | Hipercolesterolemia familial | variantes | Biologia Molecular

Resumo

A Hipercolesterolemia Familial (HF) é uma doença hereditária autossômica dominante que predispõe precocemente a Aterosclerose e ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares dentre elas, Síndrome Coronariana Aguda e Acidente Vascular Encefálico. Caracterizada laboratorialmente pela elevação do colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c e 190 mg/dL) e do colesterol total (CT e 310 mg/dL) e por manifestações clínicas como xantomas tendíneo, xantelasmas e arco córneo. O diagnóstico molecular da HF é definido principalmente às variantes nos genes LDLR, APOB e PCSK9. As novas tecnologias de sequenciamento têm ajudado a identificar um elevado numero de novas variantes relacionadas à HF, no entanto, os mecanismos pelos quais essas variações interferem no metabolismo do colesterol não são bem definidos. O objetivo deste estudo é avaliar in silico e in vitro variantes no gene da APOB identificados por ultrassequenciamento exômico em portadores de Hipercolesterolemia Familial. A atividade biológica será avaliada utilizando perfil de captação de LDL isoladas e marcadas com fluorescência, de pacientes portadores das variantes com potencial patogenicidade, por analises in silico e em modelos in vitro de células HepG2 e HUVEC. Espera-se que o estudo contribua com a identificação e validação de variantes que causam Hipercolesterolemia, associando ao fenótipo clínico, e desta forma, contribuindo para elucidar os mecanismos fisiopatológicos da Hipercolesterolemia e a identificação previa do risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. (AU)