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Avaliação dos papéis da proteína caveolina-1 e de proteínas do complexo de adesão focal na resistência à morte por anoikis mediada por oxido nítrico em células de melanoma humano

Processo: 20/11297-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de abril de 2021
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Hugo Pequeno Monteiro
Beneficiário:Igor Ribeiro do Nascimento
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/15038-7 - O desenvolvimento tumoral sob a ótica da sinalização celular redox: modulação temporal da produção de óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio, AP.TEM
Assunto(s):Saúde pública   Neoplasias   Melanoma   Microambiente tumoral   Anoikis   Óxido nítrico   Caveolina 1

Resumo

O câncer é um dos grandes problemas mundiais de saúde pública, sendo a segunda maior causa de mortes em todo o mundo. Ele é definido como um conjunto de doenças que em termos gerais se caracterizam por mutações nos genes que tem como função regular a proliferação, a diferenciação e a morte celular. No Brasil estima-se a ocorrência de mais de 625 mil novos casos para cada ano do triênio 2020-2022, os quais estão relacionados, principalmente, aos cânceres de pele, próstata, pulmão, cólon, estômago e mama. Ainda no Brasil, o melanoma destaca-se pela sua incidência não tão elevada, correspondendo a um risco estimado de 4,03 casos novos a cada 100 mil homens e 3,94 para cada 100 mil mulheres, porém com altas taxas de mortalidade. Sua taxa de sobrevida em 5 anos é inferior a 5% para os pacientes com melanomas metastáticos para os linfonodos. Um processo de metástase bem sucedido está associado à capacidade de resistir à morte por perda de adesão ao substrato (anoikis), que melanomas e outros tumores adquirem durante seu desenvolvimento. O microambiente tumoral pode ser descrito como uma ferida que não cicatriza, diretamente associada a uma inflamação crônica regulada por células especializadas, citocinas inflamatórias e espécies quimicamente reativas como as espécies reativas do oxigênio (EROs) e o Óxido Nítrico (NO) que participam diretamente dos processos de sinalização celular que por sua vez irão atuar nas transições Epitelial -mesenquimal - EMT e mesenquimal-epitelial - MET regulando assim a progressão tumoral. As células de câncer mama, de cólon e de melanomas, desenvolveram um mecanismo para sobreviver e se adaptar ao estresse oxidativo e nitrosativo, esse mecanismo envolve um ajuste das concentrações intracelulares de NO e EROs, garantindo assim a progressão tumoral. Recentemente nosso grupo evidenciou os efeitos positivos de concentrações crescentes de NO na resistência à morte por anoikis, demonstrando ativação da proteína Src quinase em concentrações relativamente elevadas de NO em células HeLa (câncer cervical) e em células de melanoma murino, mantidas em suspensão. Nestas condições também se observou indução da expressão da Caveolina-1(Cav-1). A Cav-1 é uma proteína associada à membrana com peso molecular de 22 kDa localizada nas caveólas. Em células mantidas aderidas a uma superfície, a Cav-1 interage com Src quinase ativada e desempenha papel importante na dinâmica de organização do complexo de adesão focal, que por sua vez é importante na sobrevivência celular. Assim, desenvolvendo esse projeto, pretendemos avaliar os papéis da proteína Cav-1 e de proteínas do complexo de adesão focal, Src, FAK, p130Cas e PTPa e paxilina, na resistência à morte por anoikis mediada pelo NO, em células de linhagens humanas de melanoma oriundas de dois estágios de desenvolvimento e em duas condições experimentais: (1) Células da linhagem A375 obtidas de melanoma humano maligno do sítio primário mantidas em suspensão e posterior readesão; (2) Células de linhagem SK-MEL-28 obtidas de melanoma humano com metástase para linfonodos mantidas em suspensão e posterior readesão. Os resultados alcançados neste estudo poderão auxiliar na descrição de uma via de sinalização celular mediada pelo NO e associada à resistência a anoikis em melanoma. (AU)