Investigação da proteína disulfeto isomerase peri/epicelular como um novo regulador da interação plaqueta-endotélio em normoglicemia e Diabetes

• Processo: 20/15944-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de junho de 2021
• Vigência (Término): 31 de maio de 2023
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Francisco Rafael Martins Laurindo
• Beneficiário: Renato Simões Gaspar
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Cardiologia Isomerases de dissulfetos de proteínas Diabetes mellitus Plaquetas sanguíneas Endotélio Trombose Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: biologia redox | diabetes | endotélio | plaqueta | proteína disulfeto isomerase | Trombose | Cardiologia

Resumo

O Diabetes é uma doença crônica e epidêmica com alto custo socioeconômico em todo o mundo, sendo caracterizada sobretudo pelo aumento do risco de doenças cardiovasculares (CVD) e evento tromboembólico. Com a disfunção endotelial, as plaquetas se ligam às células endoteliais para precipitar a formação de trombos em um processo que não é totalmente compreendido. Especificamente, ainda não está claro quais proteínas de superfície regulam a interação plaquetas-endotélio. Nesse sentido, nosso laboratório demonstrou que a proteína dissulfeto isomerase A1 peri/epicelular (pec) (pecPDI) influencia a adesão e migração de células vasculares. Portanto, hipotetizamos que pecPDI possa regular moléculas de adesão na superfície das células endoteliais e plaquetas que influenciam a ligação dessas células em situações fisiológicas e patológicas. Além disso, evidências anteriores sugerem que a PDI está envolvida no Diabetes, portanto, o impacto da pecPDI será avaliado em camundongos diabéticos in vivo e em células hiperglicêmicas in vitro. Nosso principal objetivo é examinar se pecPDI é capaz de regular a interação plaquetas-endotélio em normoglicemia e Diabetes. Especificamente, avaliaremos se a inibição da pecPDI ou deleção genética de PDI afeta os níveis de expressão de proteínas de adesão, como integrina beta 3, molécula de adesão de plaquetas e células endoteliais 1 (PECAM-1), molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) e molécula vascular de adesão celular 1 (VCAM-1), em células endoteliais hiperglicêmicas in vitro; quais moléculas de adesão são reguladas pela pecPDI e como a pecPDI influencia na interação plaquetas-endotélio em normo e Hiperglicemia. Finalmente, avaliaremos a importância da PDI para modular a interação plaquetas-endotélio e a formação de trombos em camundongos diabéticos usando microscopia intravital. Nosso laboratório está posicionado de forma única para estudar como a pecPDI se associa às moléculas de adesão, dadas as extensas técnicas desenvolvidas ao longo de décadas de intensa produção científica. Ao todo, a elucidação de novas moléculas reguladas pela pecPDI, bem como a base mecanística para a interação plaquetas-endotélio em normoglicemia e Diabetes, expandirá a relevância da pecPDI na regulação da função celular e potencialmente levará a novas estratégicas para tratar e prevenir doenças tromboembólicas relacionadas ao Diabetes. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

GASPAR, RENATO S.; MANSILLA, SANTIAGO; VIEIRA, VICTOR A.; SILVA, LUDMILA B. DA; GIBBINS, JONATHAN M.; CASTRO, LAURA; TROSTCHANSKY, ANDRES; PAES, ANTONIO MARCUS DE A.. The protein disulphide isomerase inhibitor CxxCpep modulates oxidative burst and mitochondrial function in platelets. Free Radical Biology and Medicine, v. 172, p. 668-674, AUG 20 2021. (20/15944-8)