Avaliação da deficiência de TBCK, responsável pela síndrome neurodegenerativa IHPRF3, na via de diferenciação neuroglutamatérgica

• Processo: 21/01788-7
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de maio de 2021
• Vigência (Término): 31 de dezembro de 2021
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Igor Cabreira Ramos
• Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Genética médica Doenças neurodegenerativas Proteínas quinases Crescimento celular Mecanismos moleculares

Resumo

TBCK (TBC1 domain-containing kinase) é responsável por codificar uma proteína quinase supostamente associada a transporte de vesículas (via autofágica-lisossômica), crescimento celular, organização do citoesqueleto de actina, regulação da via mTOR a nível transcricional, tumorigênese e supressão de tumor. Mutações em TBCK que culminam em proteína truncada ou que afetam o domínio TBC1 estão associadas a doenças como a síndrome da Hipotonia Congênita com Retardo Psicomotor e Características Faciais do tipo 3 (IHPRF3). Dados da literatura apontam para suposta atividade GAP (GTPase-activating protein) de TBCK sobre proteínas da família Rab, associadas ao transporte de vesículas. As proteínas Rab pertencem à superfamília Ras, à qual também pertence a proteína Ran, esta última responsável pelo transporte núcleo-citoplasma. Portanto, levantamos a hipótese de que TBCK, particularmente o domínio TBC1, possa atuar também como GAP sobre proteínas Ran. De acordo com esta hipótese, resultados obtidos pelo nosso grupo revelaram que em células neurais TBCK-deficientes há redução significativa na expressão de TBR1 e TBR2, pertencentes à via de diferenciação cortical, ao passo que PAX6, regulador primordial desta via, apresentou um aumento de expressão. Portanto, supomos que a deficiência de TBCK pode estar associada a alterações no transporte núcleo-citoplasma de fatores de transcrição importantes para a via neuroglutamatérgica. Para confirmar esta hipótese, iremos avaliar os níveis citoplasmáticos e nucleares de PAX6 em células neurais obtidas a partir de células tronco pluripotentes induzidas (iPSC) controles e TBCK-deficientes. A partir destes resultados, esperamos auxiliar na compreensão da função de TBCK, e contribuir com a elucidação dos mecanismos moleculares subjacentes a síndromes como a IHPRF3.