Identificação de possíveis alvos da miltefosina em Aspergillus fumigatus

• Processo: 21/02883-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Vigência (Início): 01 de maio de 2021
• Vigência (Término): 30 de abril de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Gustavo Henrique Goldman
• Beneficiário: Maria Vitória de Lazari Fonseca
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Aspergillus fumigatus Miltefosina Saccharomyces cerevisiae Análise de sequência de RNA
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aspergillus fumigatus | Miltefosina | DNA g

Resumo

Os fungos até poucos anos atrás eram considerados de baixa periculosidade para a saúde dos seres humanos. Atualmente, como consequência do comprometimento imunológico dos indivíduos, causado por doenças ou uso prolongado de medicamentos, os fungos tornaram-se clinicamente relevantes, espalhando-se e causando infecções graves, sendo resistentes a antifúngicos e causando doenças fatais. Dentre as infecções fúngicas mais comuns estão aquelas causadas por fungos do gênero Candida e Aspergillus, que afetam principalmente pessoas com o sistema imune debilitado devido ao câncer, AIDS, uso extensivo de antibióticos, corticóides ou procedimentos invasivos como sondas e cateteres em unidade de terapia intensiva (UTI). O gênero Aspergillus engloba a espécie Aspergillus fumigatus, a qual é de interesse neste estudo. A. fumigatus é um fungo ubíquo, encontrado em ambientes tais como domicílios, alimentos, solos e piscinas, dentre outros locais. A infecção por esse gênero resulta da inalação de conídios presentes no ar e, dentre as diversas formas patológicas causadas pela infecção por A. fumigatus, a aspergilose pulmonar é a doença mais frequente sendo a Aspergilose Pulmonar Invasiva (API), a forma mais agressiva da doença. O principal método de tratamento da API está baseado no uso de azoles; no entanto, a resistência a essa classe de antifúngicos tem aumentado vigorosamente na última década, o que evidencia a necessidade urgente de se desenvolver novos fármacos. No entanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é caro, moroso, complicado e requer anos de testes para obter aprovação e comercialização. Assim, várias estratégias têm sido adotadas para reverter esse quadro, sendo o reposicionamento de fármacos uma abordagem promissora. A miltefosina, um fármaco destinado ao tratamento da leishmaniose visceral (LV), tem sido apontada como uma droga com eficácia antifúngica frente a diversas espécies de fungos patogênicos humanos. No entanto, pouco se sabe a respeito do mecanismo de ação dessa droga e qual é seu mecanismo de ação. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a miltefosina apresenta atividade antifúngica eficiente contra A. fumigatus. Nós mapeamos, através do método de sequenciamento de RNA e lipidômica, os principais eventos modulados em A. fumigatus quando este fungo é exposto à miltefosina. Nossos resultados sugerem fortemente que o mecanismo de ação da miltefosina envolve a via de biossíntese de esfingolipídeos e que o gene hfdA, homólogo ao gene HFD1 de Saccharomyces cerevisiae, pode ser o alvo da miltefosina em A. fumigatus. Portanto, propomos deletar o gene hfdA de A. fumigatus e caracterizar a participação deste gene nos eventos relacionados ao uso da miltefosina como antifúngico. (AU)