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Efeitos do silenciamento da HSC70 e HSP70 na resposta das células endoteliais em resposta à força hemodinâmica

Processo: 21/05361-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de junho de 2021
Vigência (Término): 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Thaís Larissa Araujo de Oliveira Silva
Beneficiário:Giovanna Hernandes Fernandes Freitas
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:18/13739-8 - Proteostase mediada pela chaperona molecular HSP70 em células endoteliais em resposta à força hemodinâmica, AP.JP
Assunto(s):Doenças neurodegenerativas   Células endoteliais   Proteínas de choque térmico HSP70   Choque térmico   Proteostase   Hemodinâmica   Análise qualitativa comparativa (QCA)

Resumo

A proteína de choque térmico de 70 kDa (HSP70) é uma chaperona molecular versátil que tem papel no enovelamento proteico, translocação de proteínas para organelas, degradação proteica pelo sistema ubiquitina proteassoma e também por autofagia. A HSP70 tem papel na migração de célula endotelial induzida por VEGF 2 e é importante para formação de tubo mostrando seu papel na angiogênese. A maior parte destes estudos foca na função da HSP70 extracelular. Embora sua exata função intracelular neste contexto seja desconhecida já que sua interação com duas proteínas como nucleolina e CLEC14a não podem ser responsáveis pelo efeito da HSP70 na angiogênese não associada à doença. Recentemente nosso grupo descobriu (manuscrito em Major Revision na Cell Stress and Chaperones) que shear stress fisiológico aumenta a expressão da HSP70 enquanto o patológico reduz a sua expressão in vitro e ex vivo em aorta. Nós acreditamos que a proteostase mediada por esta chaperona seja fundamental para manutenção da fisiologia vascular. Um braço da proteostase ativado em células endoteliais é a autofagia. No presente projeto o objetivo é avaliar efeitos do silenciamento da HSP70 na síntese proteica e na degradação de proteínas clientes nas células endoteliais submetidas a shear stress fisiológico e patológico. Portanto, a atividade do proteassoma e da maquinária autofágica associada a degradação mediada por chaperona 8 será estudada. Uma outra hipótese que será investigada é que a perda de função da HSP70 leve à agregação de algumas potenciais proteínas clientes. A análise comparativa dos dois padrões de shear stress poderá nos fornecer subsídios para entendimento da função majoritária da HSP70 neste contexto. Ainda, avaliamos os efeitos do inibidor alostérico da HSP70- YK5 que tem efeito antitumoral desenvolvido pela Prof. Gabriela Chiosis-pesquisadora associada ao projeto. A caracterização dos efeitos do YK5 é fundamental já que a HSP70 vem sendo fortemente cogitada como alvo terapêutico para doenças como câncer e neurodegenerativas, embora seus efeitos na vasculatura sejam desconhecidos.

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