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Fenótipo endotelial como determinante da relação genótipo/fenótipo na Síndrome de Marfan

Processo: 19/26007-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2021
Vigência (Término): 31 de julho de 2023
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Lygia da Veiga Pereira
Beneficiário:Patricia Nolasco Santos
Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08135-2 - CTC - Centro de Terapia Celular, AP.CEPID
Assunto(s):Biologia vascular   Células-tronco   Endotélio   Síndrome de Marfan

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) é uma doença autossômica dominante do tecido conjuntivo, que acomete principalmente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular, sendo o aneurisma de aorta responsável pela maior parte da morbi-mortalidade. SMF é resultante de mutação no gene da fibrilina-1 (FBN1), um dos principais componentes estruturais da matriz extracelular e responsável pela regulação da atividade do TGF². A SMF apresenta importante variabilidade clínica e associação ainda pouco clara entre genótipo e fenótipo. Um fator potencialmente associado a esta variabilidade é a classe da mutação, Haploinsuficiente (HI) ou Dominante Negativo (DM), que sabidamente se correlaciona à severidade da SMF. No entanto, não há um entendimento de mecanismos integrativos de fatores comuns aos distintos aspectos da doença. A disfunção endotelial é um mecanismo emergente e pode se associar ao desenvolvimento de aneurismas na SMF, embora não esteja claro se o aumento de NO é causa ou consequência da dilatação. Nossa hipótese é que o fenótipo endotelial é um mecanismo no entendimento da relação entre distintos genótipos e fenótiposcardiovasculares, tanto por marcadores de disfunção endotelial como pela comunicação alterada em células endoteliais e células de músculo liso. O principal objetivo é validar vias de sinalização e função parácrina decélulas endoteliais em modelo de Células Tronco Pluripotentes Induzidas Humanas (hiPSCs) portadoras de mutações classificadas como HI e DN causadoras da SMF. Os objetivos específicos são: 1) Validar o modelode hiPSCs em células endoteliais (EC) e células musculares lisas (SMC) portadoras de mutaçõesclassificadas como HI e DN; 2) Investigar, em EC derivadas de hiPSCs (obtidas no objetivo 1) submetidas a shear stress, a influência de distintas mutações causadoras de SMF em marcadores bioquímicos, moleculares e funcionais da EC; 3) Estabelecer modelo de co-cultura entre EC-hiPSC e SMC-hiPSC e avaliar ainfluência de mutações HI e DN na dinâmica da sinalização entre os dois tipos celulares. Estes estudos poderão contribuir para elucidar um novo mecanismo de doença, a disfunção endotelial, como determinante de aspectos fenotípicos da SMF. (AU)

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