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Análise do papel funcional de LOXL3 em glioblastoma

Processo: 21/01207-4
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2021
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2024
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Sueli Mieko Oba Shinjo
Beneficiário:Talita de Sousa Laurentino
Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neurologia   Neoplasias   Glioblastoma   Aminoácido oxirredutases   CRISPR-Cas9
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:função | glioblastoma | Loxl3 | tumor | Neurologia

Resumo

Os Astrocitomas são neoplasias originadas das células astrocíticas do sistema nervoso central e são os tumores mais frequentes dentre os gliomas (tumores originados das células gliais). Inicialmente, a Organização Mundial de Saúde classificou os astrocitomas de acordo com a malignidade, levando em conta características histológicas (astrocitomas de grau I a IV), embora características moleculares tenham sido incorporadas à classificação posteriormente. O glioblastoma (GBM), grau IV, é o mais comum dos gliomas e com o pior prognóstico. Dentre os genes hiperexpressos em GBM, nosso laboratório verificou os membros da família LOX, responsável por catalisar as ligações cruzadas de colágeno e elastina. Além disso, análise de curvas de Kaplan Meier demostrou que a alta expressão de LOXL3 impactou negativamente na sobrevida global dos pacientes. O silenciamento gênico transitório de LOXL3 com siRNA em linhagem celular de GBM U87MG foi realizado para um melhor entendimento da função deste gene. LOXL3 colocalizou com as mitocôndrias e o silenciamento de LOXL3 alterou a distribuição celular das mitocôndrias, que passaram de uma localização mais perinuclear para uma mais próxima a regiões de pontos de adesão celular. Ainda, análises de RNAseq mostraram que células U87MG com silenciamento de LOXL3 apresentaram um aumento na expressão de genes que codificam proteínas da matriz extracelular e de adesão celular, e uma diminuição da expressão de genes relacionados nos processos de endocitose e de formação de lisossomos, e proteínas que se ligam a MAPK relacionadas a adesão focal. Ensaios funcionais mostraram que as células silenciadas para LOXL3 apresentaram diminuição da viabilidade celular e um aumento da adesão celular e da morte celular por apoptose. A expressão de LOXL3 está positivamente regulada em diversos tipos de tumor, e suas diferentes funções já foram associadas a migração celular e metástase, manutenção da estabilidade genômica e promoção da proliferação em Melanoma, e invasão e sobrevida de pacientes com câncer gástrico. No entanto, nenhum estudo descreveu o papel de LOXL3 em astrocitomas e nem seu envolvimento com mitocôndrias e com processos de tráfego de vesículas. Portanto, este presente estudo tem como objetivo estudar o envolvimento de LOXL3 com os processos mitocondriais, processos de migração/adesão, e com tráfego de vesículas em um modelo celular com silenciamento de LOXL3 por CRISPR/Cas 9, que permitirá abordagens diferentes, incluindo modelos in vivo, para uma melhor compreensão do papel funcional de LOXL3 em GBM. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LAURENTINO, TALITA DE SOUSA; SOARES, ROSELI DA SILVA; MARIE, SUELY KAZUE NAGAHASHI; OBA-SHINJO, SUELI MIEKO. Correlation of Matrisome-Associatted Gene Expressions with LOX Family Members in Astrocytomas Stratified by IDH Mutation Status. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 23, n. 17, p. 20-pg., . (16/05777-1, 15/03614-5, 21/01207-4)
DA S. SOARES, ROSELI; DE S. LAURENTINO, TALITA; DA SILVA, CAMILA T.; GONCALVES, JESSICA D.; LERARIO, ANTONIO M.; MARIE, SUELY K. N.; OBA-SHINJO, SUELI M.; JASIULIONIS, MIRIAM G.. Cellular Model of Malignant Transformation of Primary Human Astrocytes Induced by Deadhesion/Readhesion Cycles. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 23, n. 9, p. 18-pg., . (18/20775-0, 21/01207-4)

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