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Papel dos macrófagos associados a tumores (TAMs) e os receptores P2Y2 e P2X7 na quimiorresistência e progressão de neuroblastoma

Processo: 21/07525-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de agosto de 2021
Vigência (Término): 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica
Pesquisador responsável:Claudiana Lameu
Beneficiário:Vanessa Fernandes Arnaud Sampaio
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/19128-2 - Mecanismos de metástase de tumores infantis para a medula óssea, AP.JP
Assunto(s):Câncer infantil   Metástase   Neuroblastoma   Quimiorresistência   Receptores purinérgicos   Oncologia

Resumo

Dentre os variados tipos de câncer, o neuroblastoma destaca-se por ser um tumor relacionado ao desenvolvimento, responsável pelos maiores índices de mortalidade em oncologia pediátrica na faixa etária de 1 a 5 anos. Pacientes com neuroblastoma de alto risco frequentemente apresentam resistência a terapia e, com isso, consequente recidiva do tumor. Estudos recentes envolvendo neuroblastoma e outros tipos de câncer relataram que os mecanismos de quimiorresistência, proliferação celular e metástase podem estar associados à sinalização purinérgica. A sinalização purinérgica é descrita como a interação de nucleotídeos e nucleosídeos purinérgicos ou pirimidinérgicos com receptores específicos após serem liberados no meio extracelular. Algumas células tumorais são caracterizadas pelo alto nível de expressão do receptor purinérgico P2X7, que, dependendo do tipo de tumor, pode mediar contraditoriamente a proliferação ou a morte celular. Além disso, esse receptor é um mediador chave de inflamação e metástase, tornando antagonistas de P2X7 agentes em potencial no tratamento da doença. Anteriormente, desenvolvemos em nosso laboratório um modelo in vitro de células de neuroblastoma resistentes à vincristina, o que nos permitiu elucidar que as células que resistem ao tratamento apresentam menor expressão do receptor P2X7, e maior expressão de P2Y2 (Mello R et al, dados não publicados). Ainda, o bloqueio de P2X7 com o antagonista BBG aumentou a quimiorresistência das células à vincristina, demonstrando o importante papel deste receptor no fenômeno da resistência a fármacos (Mello R et al, dados não publicados).Em paralelo, investigamos o envolvimento do receptor P2X7 na polarização de macrófagos no microambiente tumoral, e na modulação de células tumorais pelos macrófagos. Em macrófagos nocauteados para P2X7 e submetidos a estímulos inflamatórios (LPS), observamos um aumento da expressão do receptor P2Y2, um provável mecanismo compensatório para permitir a manutenção do fenótipo pró-inflamatório. Ainda, a ausência do receptor P2X7 prejudicou a aquisição de um fenótipo anti-inflamatório nos macrófagos que foram estimulados com citocinas anti-inflamatórias: a capacidade de metabolização de ATP foi afetada, e tal fenótipo não foi capaz de suprimir a expressão de TNF-±. Além disso, macrófagos polarizados pelo meio condicionado de neuroblastoma tiveram a expressão de arginase-1, mediador anti-inflamatório, suprimida. Esses dados apontam para um desfavorecimento de fenótipos anti-inflamatórios na ausência de P2X7, reforçando a importância do receptor no estabelecimento desses fenótipos, favoráveis à progressão tumoral. Ainda, os macrófagos, independentemente da polarização, favoreceram a invasão tumoral, principalmente quando ativados pela própria célula de neuroblastoma (TAMs). A invasividade foi potencializada na ausência do receptor P2X7, sugerindo que o receptor P2X7 expresso em macrófagos desfavoreça a invasão tumoral. Finalmente, o meio condicionado de TAMs aumentou a quimiorresistência de células de neuroblastoma silenciadas para o receptor P2X7 ao tratamento com vincristina, novamente sugerindo que a ausência de P2X7 em células tumorais reduz sua resposta ao tratamento. Diante dos dados já obtidos por nosso grupo de pesquisa, responder a questões adicionais permitirá a conclusão de dois artigos científicos de alto impacto sobre os papeis antagônicos dos receptores P2X7 e P2Y2 na quimiorresistência, e sobre o papel dos mesmos receptores na comunicação entre TAMs e células tumorais.

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