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Avaliação da sinalização pró-apoptótica dependente de ASK-1 nos núcleos respiratórios após tratamento com apocinina produzidas num modelo de Doença de Parkinson

Processo: 21/04314-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de agosto de 2021
Vigência (Término): 31 de julho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Bárbara Falquetto
Beneficiário:Mayara Spadari da Costa Moura
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:19/00065-1 - Participação do estresse oxidativo na degeneração dos neurônios respiratórios do bulbo no modelo animal de Doença de Parkinson, AP.JP
Assunto(s):Neurofisiologia   Doença de Parkinson   Estresse oxidativo   Apocinina   Apoptose   Transdução de sinais   NADPH oxidase

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença degenerativa dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), caracterizada tanto por déficits motores como a rigidez muscular, o tremor em repouso, e a bradicinesia, quanto por déficits não motores, como a insuficiência respiratória e a demência. O déficit respiratório é associado a patogênese e vinculada, principalmente, ao comprometimento da mobilidade torácica devido a rigidez muscular e a bradicinesia, causando os distúrbios ventilatórios nos, assim como também a neurodegeneração dos núcleos respiratórios do tronco encefálico. Em modelos experimentais de injeções bilaterais de 6-OHDA no corpo estriado de murinos, a lesão é bastante consistente com a DP idiopática, por manifestar um padrão progressivo nos hemisférios cerebrais. Apesar de não ser totalmente elucidado, é possível se observar uma vasta morte celular de neurônios dopaminérgicos em culturas de mesencéfalo após injeção de 6-OHDA, além de concentrações de EROs derivados do ânion superóxido (O2-) e, além disso, há uma grande expressão de NADPH nos neurônios, o que sustenta o modelo de apoptose por acúmulo de EROs na patogênese. A apoptose é um mecanismo dependente de energia, que desenrola uma cascata bioquímica com duas vias distintas que desembocam em uma via comum, terminal. A via intrínseca é um mecanismo de morte celular regulado por perda da permeabilidade da mitocôndria, induzido por sinais intracelulares positivos ou negativos. A cinase reguladora de sinal de apoptose tipo 1 (ASK1) é uma MAPKKK constitutivamente expressa que, na presença de peróxido de hidrogênio (H2O2, ou seja, estresse oxidativo), ativa duas vias de sinalização: JNK e p38. Apesar de não ser completamente elucidada, é sabido que ASK1, ao ativar as duas vias, é capaz de induzir apoptose na célula dopaminérgica pela via mitocondrial. ASK1 é regulada por Tiorredoxina (Trx), uma enzima sensível ao estado redox da célula, de forma que quando ligadas, a via não é ativada, pois Trxse liga à porção N-terminal não catalítica de ASK1 e impossibilita que a mesma exerça sua função. Essa dependência do estado redox da célula foi avaliada em células catecolaminérgicas em cultura que, expostas a levodopa, um dos principais fármacos utilizados no tratamento da DP, foi responsável também por aumento da ativação da via pró-apoptótica ASK1 e fosforilação de JNK e p38. Ao ativar p38 MAPK, a proteína fosforila outras proteínas responsáveis pelo balanço de sinais pró-apoptóticos, como BimEL, de forma a estimular a apoptose ainda mais, e como a p53 que, dentre suas diversas funções na célula, é capaz de induzir apoptose por servir de fator de transcrição para Bax, que por sua vez aumenta a permeabilidade da membrana celular da mitocôndria e liberação do citocromo C, ativando a cascata apoptótica por meio das caspases efetoras. Em modelos de injeções de diamida, provocando a formação de espécies de tiol, foi comprovado que a via ASK1-p38 MAPK é ativada por mecanismos dependentes de oxidorredução de Trx que, ao se dissociar de ASK1, permite sua oxidação e início da cascata pró-apoptótica no mesencéfalo ventral, principalmente. À luz dos fatos apresentados, é possível concluir que o desbalanço oxidativo de uma célula é capaz de, por meio de ASK1, induzir a neurodegeneração em neurônios, sugerindo que essa via esteja ligada à DP. Assim o objetivo do projeto é avaliar esta via de sinalização nos neurônios respiratórios no modelo animal de DP pela injeção bilateral de 6-OHDA no estriado frente ao tratamento com apocinina, inibidor não seletivo da NADPH oxidase. (AU)

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