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Avaliação funcional da interação entre FAK e BCLAF1 durante o estresse genotóxico induzido por doxorrubicina em miócitos H9c2

Processo: 21/09131-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de outubro de 2021
Vigência (Término): 30 de setembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Aline Mara dos Santos
Beneficiário:Beatriz Rocha Ilídio Rodrigues
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia celular   Quimioterapia   Mecanismos moleculares   Morte celular   Dano ao DNA   Cardiotoxicidade   Miócitos cardíacos   Doxorrubicina   Avaliação física e funcional

Resumo

As complicações cardiovasculares das terapias antineoplásicas são consideradas um problema de saúde pública emergente, dada a crescente população de sobreviventes ao câncer. A cardiotoxicidade induzida pela ação de quimioterápicos de escolha para diversas neoplasias, como a doxorrubicina (doxo), é uma condição grave, que pode evoluir para cardiomiopatia crônica, insuficiência cardíaca congestiva e morte do paciente. Estudos com foco na sinalização ativada por terapias antineoplásicas vêm demonstrando a importância da proteína quinase de adesão focal (FAK) para a sobrevivência e resistência celular frente a esse tratamento, no entanto, essa sinalização permanece pouco compreendida. A presente proposta visa identificar e caracterizar os mecanismos moleculares de atuação da FAK durante o estresse genotóxico induzido por doxorrubicinaem miócitos H9C2. Resultados recentes (projeto PIBIC em andamento) demonstram que FAK interage com BCLAF1 (Fator de transcrição 1 associado a BCL-2), proteína nuclear que participa da resposta ao dano no DNA (DDR) e do controle da morte celular. Dados obtidos por microscopia de super resolução revelaram que BCLAF1 aglomera-se em pontos com área de aproximadamente 150 nm² do núcleo de miócitos sob estresse genotóxico e que FAK encontra-se entremeada nesses aglomerados nucleares. No entanto, não está claro como essa interação e co-localização afetam a sobrevivência celular. Nossa hipótese é que a interação de FAK com BCLAF1 está envolvida no controle da sobrevivência/morte celular de miócitos com danos irreparáveis no DNA. Diante disso, será realizado o silenciamento gênico de BCLAF1 e parâmetros como a interação de FAKcom p53, os níveis de expressão de p53 e a taxa de morte celular serão investigados em miócitos H9C2 tratados com doxo. Também será investigado o impacto do silenciamento de BCLAF1 sobre a distribuição subcelular de FAK e p53 por microscopia de super-resolução e análise avançada de imagens. Os dados gerados pelo presente estudo poderão contribuir para a compreensão da sinalização ativada por agentes antineoplásicos e também com futuras aplicações na área da saúde humana. (AU)

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