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Mutações em BCR-ABL1 e resistência ao Imatinibe na LLA e LMC pediátrica PH+

Processo: 21/09331-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de setembro de 2021
Vigência (Término): 31 de agosto de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:José Andrés Yunes
Beneficiário:Daniella Pimentel Salomão Safe
Instituição-sede: Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr Domingos A Boldrini (CIB). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia molecular   Leucemia   Inibidores de tirosina-quinase   Mesilato de imatinibe   Análise de dados

Resumo

A Leucemia é uma doença maligna, caracterizada pela proliferação descontrolada e interrupção do desenvolvimento de precursores de leucócitos na medula óssea. Neste projeto, será estudada a Leucemia Linfoide Aguda (LLA) e Leucemia Mieloide Crônica (LMC) portadora da translocação t(9;22) [BCR-ABL1], que resulta no cromossomo Filadélfia que está relacionado com altos índices de recidiva. Esta translocação ocasiona a expressão da proteína híbrida BCR-ABL1. A BCR-ABL1, ao participa do processo de leucemogênese, e sendo uma tirosina quinase, tem sido alvo para desenvolvimento de novas drogas inibidoras dessa classe de proteínas, sendo as drogas mais comuns o Mesilato de Imatinibe de primeira geração, aprovados para tratar diversas doenças neoplásicas, incluindo LLA e LMC, Desatinib e Nilotinibe de segunda geração, aprovados para tratar comumente LLA e LMC e Ponatibib de terceira geração, sendo todos estes medicamentos inibidores da tirosina quinase BCR-ABL. Mutações no domínio quinase da BCR-ABL1 são uma das principais causas de surgimento de resistência ao tratamento com essas novas drogas. Atualmente, o método de sequenciamento Sanger (SS) é o mais utilizado para observar presença dessas mutações, porém é um método que dificilmente permite detectar mutações presentes em baixa frequência. Logo, neste projeto pretendemos analisar a ocorrência de mutações na região codificadora do domínio quinase do gene BCR-ABL1 por NGS (Next-Generation Sequencing). Além de estabelecer a metodologia e caracterizar o espectro de mutações em nossa casuística de LLA/LMC pediátricos, pretendemos verificar se o método pode ser usado para quantificar a dinâmica das mutações ao longo do tempo, para cada paciente, e sua relação com o surgimento de resistência ao medicamento. (AU)

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