Estudos de acoplamento molecular de compostos bioativos potenciais na redução expressiva de atividade da 5-alfa-redutase tipo 2 humana

• Processo: 21/03696-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Kathia Maria Honorio
• Beneficiário: Luis Felipe Marques Ambrogi
• Instituição Sede: Escola de Artes, Ciências e Humanidades (EACH). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia computacional Compostos bioativos Acoplamento (física) Di-hidrotestosterona Simulação de dinâmica molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acoplamento Molecular | Compostos bioativos | Di-hidrotestosterona | Hiperplasia Prostática Benigna | Inibidor sintético | 5 alfa-redutase | Bioinformática

Resumo

Mesmo havendo inibidores de atividade das 5-alfa-redutases humanas no mercado de fármacos, a busca por outros compostos dotados do mesmo atributo ainda é uma constante, sobretudo nos campos de estudo pautados na potencialização do efeito inibidor para essas enzimas. Os principais focos destes fármacos se referem aos tratamentos anti-calvície, disponíveis atualmente para o tipo genético dessa patologia (com base em medicamentos de uso tópico e oral), e ao combate dos sintomas de hiperplasia prostática benigna condicionados pelo aumento da próstata, o que prejudica o fluxo urinário e pode causar pedras na bexiga, infecção e até debilitar a função dos rins. Além disso, é possível também citar o combate ao câncer de próstata, cujas causas e a influência das 5-alfa-redutases humanas vêm sendo objeto de estudo por parte de especialistas do mundo inteiro. A participação das 5-alfa-redutases humanas em vias metabólicas inicia um processo cascata que ao final interfere na regulação da transcrição de certos genes, resultando no inchaço da glândula prostática e/ou na morte e atrofia dos folículos pilosos da cabeça, em casos de predisposição genética. Para que haja estabilização seguida de eventual regressão desses quadros, a finasterida e a dutasterida vêm sendo os principais compostos sintéticos utilizados na inibição das isoformas 1 e 2, competindo com o substrato por um dos sítios de ligação destas enzimas. No entanto, relatos de efeitos adversos duradouros em pacientes que fizeram uso destes medicamentos são, mesmo que ainda controversos no mundo científico, motivo de preocupação entre os especialistas. Também pode-se citar o fato de não haver conhecimento satisfatório sobre possíveis interações destes anti-andrógenos com outros medicamentos, o que não permite descartar riscos à saúde do paciente/usuário tanto a curto quanto a longo prazo. Por isso, é fundamental entender os mecanismos de reconhecimento e seletividade destes alvos biológicos, assim como descobrir novas substâncias de maior potencial inibidor. Dessa forma, neste projeto serão realizados estudos de acoplamento (docking) molecular destas substâncias com o alvo de interesse, bem como simulações de dinâmica molecular de forma a entender mecanismos de reconhecimento e seletividade frente a substratos e inibidores com o intuito de auxiliar o desenvolvimento de novos candidatos a fármacos que poderão ser submetidos a testes experimentais para comprovar o efeito biológico desejado.(AU)