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Avaliação dos mecanismos epigenéticos na resposta a tratamentos farmacológicos nos genes relacionados à Hipertensão Arterial em modelo experimental animal

Processo: 20/11740-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de outubro de 2021
Vigência (Término): 30 de setembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia
Pesquisador responsável:Riccardo Lacchini
Beneficiário:Cezar Kayzuka Cotta Filho
Instituição-sede: Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Farmacogenética   Epigênese genética   Atorvastatina   Hipertensão   Metaloproteinases   Metilases de modificação do DNA   Óxido nítrico sintase   Modelos animais de doenças

Resumo

É recente o conhecimento de que reprogramação epigenética pode ocorrer na vida adulta, impactando no curso de certas doenças. Genes chaves desempenham papel essencial no funcionamento e manutenção do sistema cardiovascular, já que a deleção de alguns deles, como por exemplo a NOS3, a qual expressa o gene da óxido nítrico síntase endotelial (eNOS) responsável por sintetizar a maioria do óxido nítrico nos vasos sanguíneos, pode levar desde Hipertensão Arterial Sistêmica e Pulmonar, remodelamento vascular anormal, angiogênese defeituosa e patológica até uma cicatrização defeituosa. Têm sido observados que especialmente a metilação da região promotora de genes leva ao "silenciamento" destes. Sabendo destes mecanismos, existem drogas que podem atuam na modulação de tal via. Dessa forma, este projeto tem como objetivo avaliar os efeitos dos tratamentos farmacológicos na regulação dos mecanismos epigenéticos nos genes específicos de relevância cardiovascular e processo inflamatório em modelo de animais hipertensos, tendo este duas hipóteses: 1) a hipertensão arterial induzirá alterações na metilação dos genes específicos (NOS3, SOCS1, MMPs 2 e 9) alterando a expressão gênica de forma tempo dependente contribuindo para alteração morfológica cardíaca e funcionais vasculares; 2) o tratamento farmacológico (atorvastatina e 5' azacitidina) irá modificar o quadro de metilação dos genes específicos estudados, restaurando a função vascular e morfologia cardíaca, diminuindo os níveis de marcadores inflamatórios em modelo de animais hipertensos. Para tanto, será utilizado ratos wistar hannover com modelo de 2K1C (modelo Goldblatt) para indução de hipertensão. Será feita avaliação do funcionamento vascular por meio de reatividade vascular da aorta e da morfologia cardíaca a fim de relacioná-los com alterações epigenéticas como atividade de DNA metiltransferase 1 (DNMT 1), metilação da região promotora de genes específicos e expressão gênica. (AU)

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