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Efeito da leucina sobre a expressão de miR-299a e HDAC4 no músculo esquelético de ratos submetidos à imobilização: implicações para o controle de massa muscular

Processo: 21/05827-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de outubro de 2021
Vigência (Término): 31 de agosto de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Anatomia
Pesquisador responsável:Anselmo Sigari Moriscot
Beneficiário:Paula Ketilly Nascimento Alves
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/04090-0 - Identificação e caracterização de mecanismos envolvidos no controle de massa e regeneração do músculo estriado esquelético, AP.TEM
Assunto(s):Plasticidade muscular   Sistema musculoesquelético   Leucina   MicroRNAs   Histona desacetilases   Imobilização   Atrofia   Hipertrofia   Miostatina   Folistatina   Modelos animais

Resumo

Este projeto foi idealizado como um desdobramento do projeto temático FAPESP 2015/04090-0, no qual a análise de um RNAseq do músculo soleus de ratos imobilizados e suplementados com leucina identificou 47 genes diferencialmente expressos, modulados pela imobilização e atenuados por leucina, dentre os quais destacou-se a HDAC4 (Histona Deacetilase 4) por sua responsividade (para referência encaminhamos em anexo o trabalho publicado por Alves et al., 2020; doi: 10.3390/cells9122582). Dessa forma, a bolsa de doutorado direto vinculada (FAPESP 2018/24419-4), busca compreender os efeitos anti-atróficos da suplementação da leucina na imobilização e os mecanismos que envolvem HDAC4 no controle da massa muscular. Primeiramente, os resultados obtidos no RNAseq foram validados, demonstramos que tanto a expressão gênica (qPCR) e proteica (western blotting) de HDAC4 aumentaram frente a imobilização e foram atenuados pela suplementação de leucina. Mostramos também que leucina bloqueia a migração nuclear de HDAC4 em animais imobilizados (Alves et al., 2020; em anexo). Esses resultados suscitaram a investigação da via da miostatina, uma vez que a inibição de HDAC4s podem inibir a sinalização da miostatina devido ao aumento na expressão de folistatina (seu inibidor endógeno). Assim, demonstramos que a suplementação com leucina normaliza a expressão da miostatina induzida pela imobilização ao mesmo tempo que provoca forte expressão de folistatina (Cruz A, Ferian A, Alves PKN et al., 2020; em anexo). Além disso, buscando identificar componentes adicionais dos mecanismos de controle de massa muscular envolvendo a HDAC4, desenvolvemos um protocolo otimizado de exercício resistido por eletroestimulação em camundongos (Alves et al., 2021; paper em submissão, em anexo). Estes resultados demonstram um papel regulador da atividade da HDAC4 sobre genes importantes para o controle da massa muscular. Com relação a essa nova fase do projeto, pretendemos dar continuidade aos objetivos propostos no plano inicial (FAPESP 2018/24419-4), para tanto iremos manipular os níveis de HDAC4 in vivo e abordar a relação da HDAC4 e o miR-299a. A interação deste microRNA com os efeitos da leucina sobre a HDAC4 foi identificada a partir da análise de um miRseq realizado no contexto do referido projeto temático, no qual identificamos que o miR-299a foi regulado negativamente durante a imobilização (~50% do controle), efeito esse completamente bloqueado pela leucina. Além disso, identificamos que esse microRNA tinha como alvo predito a HDAC4 (dados in silico). Dessa forma, o segundo modulo deste projeto visa buscar um melhor entendimento mecanístico das ações anti-atróficas de leucina. (AU)

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