Avaliação do papel de Ninj1 na modulação da morte celular em macrófagos infectados por Leishmania e seu papel na indução da resposta imune in vivo

• Processo: 21/07384-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2021
• Vigência (Término): 31 de janeiro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Caroline Martins Mota
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/11342-6 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, AP.TEM
• Assunto(s): Imunidade inata Morte celular Macrófagos Leishmania Resposta imune In vivo Proteínas recombinantes Inflamassomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: inflamassoma | leishmania | Macrófagos | morte celular | Patogenicidade microbiana | Imunidade Inata

Resumo

A Leishmaniose é causada pelo protozoário intracelular obrigatório do gênero Leishmania, doença que afeta mais de um milhão de pessoas e causa 70.000 mortes por ano. Os parasitos replicam no interior de macrófagos e modulam negativamente diversas vias de sinalização e morte celular dessas células, o que representa um importante mecanismo de evasão. Membros da família dos receptores do tipo NOD, dentre eles o NLRP3, têm emergido como importantes sensores de micróbios e danos celulares. Estudos prévios têm demonstrado que receptores NLRP3/AIM2/NLRP1 e a secreção de IL-1² contribuem para os resultados protetores e patológicos na Leishmaniose, sugerindo estas vias como um futuro alvo no desenvolvimento de ferramentas terapêuticas e profiláticas. A ativação do inflamassoma, além de culminar no processamento de citocinas importantes, promove um potente modo inflamatório de morte celular lítica chamada piroptose. São descritas duas etapas sequenciais para a piroptose: a formação inicial de um pequeno poro da membrana plasmática que requer a participação de GSDMD e causa a liberação de IL-1² e fluxos iônicos não seletivos, e a ruptura da membrana plasmática. Recentemente foi demonstrado que para a ruptura da membrana é necessária a presença de uma proteína chamada Ninj1 que promove o colapso celular, liberando lactato desidrogenase e DAMPs. Ninj1 é uma proteína evolutivamente conservada e amplamente expressa que funciona como molécula de adesão associada à inflamação, supressão tumoral e essencial na morte celular lítica, portanto pode desempenhar um papel importante durante processos fisiopatológicos. É importante ressaltar que apesar de o inflamassoma ser ativado, parasitos do gênero Leishmania inibem de forma bastante eficaz o processo de morte celular. Dessa forma, trabalharemos com a hipótese que Leishmania está modulando a biologia normal de Ninj1 para manter viáveis as células que suportam a replicação parasitária e que essa proteína tem papel importante na interação patógeno-hospedeiro. Desse modo, o presente projeto propõe investigar e compreender o papel de Ninj1 na infecção por Leishmania avaliando a expressão e o comportamento dessa molécula, além de avaliar sua importância na resistência e desenvolvimento da patologia por este protozoário. (AU)