| Processo: | 21/10059-9 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 20 de dezembro de 2021 |
| Data de Término da vigência: | 30 de novembro de 2022 |
| Área de conhecimento: | Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos |
| Pesquisador responsável: | Jean Leandro dos Santos |
| Beneficiário: | Aline Renata Pavan |
| Supervisor: | James Hodgkinson |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil |
| Instituição Anfitriã: | University of Leicester, Inglaterra |
| Vinculado à bolsa: | 18/19523-7 - Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de hidroxiuréia planejados como inibidores de histona deacetilase para Anemia Falciforme, BP.DR |
| Assunto(s): | Química farmacêutica Química médica Anemia falciforme Histonas |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | anemia falciforme | histona deacetilase | Protac | Química Farmacêutica e Medicinal |
Resumo A anemia falciforme (AF) é a doença genética hematológica mais prevalente no mundo. No Brasil, anualmente, nascem cerca de 3500 indivíduos com a AF e 300.000 com o traço falciforme. Crises vaso-oclusivas, dores intensas e infarto de órgãos estão entre os sintomas e complicações mais importantes da AF, os quais são responsáveis pelos altos índices de morbidade e mortalidade entre os pacientes. Atualmente, existem quatro fármacos aprovados pelo FDA para o tratamento da AF, são eles: hidroxiureia, L-glutamina, voxelotor e o anticorpo monoclonal crizanlizumab, sendo que os três últimos foram aprovados a partir de 2017. Pacientes falciformes que possuem um fenótipo de maior produção de hemoglobina fetal (HbF) apresentam sintomas menos severos da doença. Sendo assim, a indução da produção de HbF é uma estratégia validada para o tratamento da AF, e a regulação das enzimas epigenéticas envolvidas no controle da expressão gênica da gama-globina apresentam-se como uma oportunidade promissora para o aumento da produção de HbF e alívio dos sintomas. Apesar da hidroxiureia ser capaz de aumentar a produção de HbF, o tratamento crônico com esse fármaco resulta em genotoxicidade e mielosupressão, o que destaca a necessidade da busca por novos fármacos mais efetivos e seguros. As histonas deacetilases (HDAC) 1 e 2 são enzimas epigenéticas envolvidas no silenciamento do gene da gama-globina durante o chamado switch de globinas, o qual ocorre logo após o nascimento. A inibição das HDACs 1 e 2 promove o aumento da expressão da gama-globina e produção de HbF sendo, então, um potencial alvo para o tratamento da AF. Proteolysis Target Chimera (PROTAC) é uma nova tecnologia utilizada para degradação específica de enzimas pela capacidade de ancoramento ao mesmo tempo da proteína alvo e da enzima E3 ligase, resultando na ubiquitinação e posterior degradação da proteína de interesse. O uso da estratégia de PROTACs ainda não foi investigado no contexto do tratamento da AF. Sendo assim, o presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação da viabilidade de utilização das PROTACs para degradação das HDACs 1 e 2 como uma nova estratégia de indução da expressão da gama-globina e produção de HbF representando uma nova abordagem para o tratamento da AF. (AU) | |
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