Síntese e avaliação farmacológica de compostos PROTAC baseados em inibidores de HDAC para anemia falciforme

• Processo: 21/10059-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 20 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2022
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Aline Renata Pavan
• Supervisor: James Hodgkinson
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Leicester, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 18/19523-7 - Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de hidroxiuréia planejados como inibidores de histona deacetilase para Anemia Falciforme, BP.DR
• Assunto(s): Química farmacêutica Química médica Anemia falciforme Histonas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anemia falciforme | histona deacetilase | Protac | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

A anemia falciforme (AF) é a doença genética hematológica mais prevalente no mundo. No Brasil, anualmente, nascem cerca de 3500 indivíduos com a AF e 300.000 com o traço falciforme. Crises vaso-oclusivas, dores intensas e infarto de órgãos estão entre os sintomas e complicações mais importantes da AF, os quais são responsáveis pelos altos índices de morbidade e mortalidade entre os pacientes. Atualmente, existem quatro fármacos aprovados pelo FDA para o tratamento da AF, são eles: hidroxiureia, L-glutamina, voxelotor e o anticorpo monoclonal crizanlizumab, sendo que os três últimos foram aprovados a partir de 2017. Pacientes falciformes que possuem um fenótipo de maior produção de hemoglobina fetal (HbF) apresentam sintomas menos severos da doença. Sendo assim, a indução da produção de HbF é uma estratégia validada para o tratamento da AF, e a regulação das enzimas epigenéticas envolvidas no controle da expressão gênica da gama-globina apresentam-se como uma oportunidade promissora para o aumento da produção de HbF e alívio dos sintomas. Apesar da hidroxiureia ser capaz de aumentar a produção de HbF, o tratamento crônico com esse fármaco resulta em genotoxicidade e mielosupressão, o que destaca a necessidade da busca por novos fármacos mais efetivos e seguros. As histonas deacetilases (HDAC) 1 e 2 são enzimas epigenéticas envolvidas no silenciamento do gene da gama-globina durante o chamado switch de globinas, o qual ocorre logo após o nascimento. A inibição das HDACs 1 e 2 promove o aumento da expressão da gama-globina e produção de HbF sendo, então, um potencial alvo para o tratamento da AF. Proteolysis Target Chimera (PROTAC) é uma nova tecnologia utilizada para degradação específica de enzimas pela capacidade de ancoramento ao mesmo tempo da proteína alvo e da enzima E3 ligase, resultando na ubiquitinação e posterior degradação da proteína de interesse. O uso da estratégia de PROTACs ainda não foi investigado no contexto do tratamento da AF. Sendo assim, o presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação da viabilidade de utilização das PROTACs para degradação das HDACs 1 e 2 como uma nova estratégia de indução da expressão da gama-globina e produção de HbF representando uma nova abordagem para o tratamento da AF. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PAVAN, ALINE RENATA; LOPES, JULIANA ROMANO; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. The state of the art of fetal hemoglobin-inducing agents. EXPERT OPINION ON DRUG DISCOVERY, v. 17, n. 11, p. 15-pg., 2022-11-07. (18/19523-7, 21/10059-9, 20/13279-7, 15/19531-1, 10/12495-6, 12/50359-2, 15/21252-3)