Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da Esclerose Lateral Amiotrófica

• Processo: 21/10692-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de dezembro de 2021
• Vigência (Término): 30 de novembro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Marisa Helena Gennari de Medeiros
• Beneficiário: Bárbara Nunes Krum
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
• Assunto(s): Aldeído desidrogenase Esclerose amiotrófica lateral Superóxido dismutase-1 Mitocôndrias Progressão da doença Fisiopatologia Terapêutica Modelos animais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: detoxicação | detoxification | inflamação | inflammation | metabolismo redox | mitochondria | mitocôndria | neurodegeneraço | neurodegeneration | redox metabolism | terapia | therapy | Metabolismo de aldeídos

Resumo

Recentemente, o conhecimento sobre a fisiopatologia da Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) estabeleceu que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes da disfunção mitocondrial, e consequente excessiva peroxidação lipídica, são extremamente neurotóxicos e estão associados ao aparecimento dos sintomas e progressão da ELA em modelos pré-clínicos. Dentre asprincipais enzimas responsáveis pela eliminação desses aldeídos, destaca-se a aldeídodesidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Considerando o papel crítico de aldeídos na progressão da ELA, e a falta de terapias eficazes no tratamento da doença, levantamos a hipótese que a ativação seletiva da enzima ALDH2, e consequente remoção de aldeídos citotóxicos, acarretará na melhora do perfil bioenergético mitocondrial e equilíbrio redox de neurônios presentes no córtex motor e medula espinhal, resultando na prevenção ou retardo da progressão da ELA. Nesse sentido, com o intuito de melhor compreender o papel do metabolismo de aldeídos pela ALDH2 na ELA, propomos no presente projeto de pesquisa: 1. avaliar o perfil de expressão e ativação da ALDH2, bem como o acúmulo de adutos aldeídoproteína na progressão da ELA em ratos Sprague Dawley machos hiperexpressando a enzima SOD1-G93A humana; 2. testar a contribuição da ativação (Alda-1) e inibição (CVT-10216) farmacológica da ALDH2 na progressão da ELA em ratos. Esse estudo torna-se de grande valia uma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na ELA poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da ELA, como o ativador da ALDH2 (Alda-1). (AU)