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Contribuição da enzima aldeído desidrogenase 2 na progressão da Esclerose Lateral Amiotrófica

Processo: 21/10692-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2021
Vigência (Término): 30 de novembro de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Marisa Helena Gennari de Medeiros
Beneficiário:Bárbara Nunes Krum
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/07937-8 - Redoxoma, AP.CEPID
Assunto(s):Inflamação   Mitocôndrias   Terapia

Resumo

Recentemente, o conhecimento sobre a fisiopatologia da esclerose lateral amiotrófica (ELA)estabeleceu que a formação e o acúmulo de aldeídos decorrentes da disfunção mitocondrial, econsequente excessiva peroxidação lipídica, são extremamente neurotóxicos e estão associadosao aparecimento dos sintomas e progressão da ELA em modelos pré-clínicos. Dentre asprincipais enzimas responsáveis pela eliminação desses aldeídos, destaca-se a aldeídodesidrogenase 2 (ALDH2), localizada na matriz mitocondrial. Considerando o papel crítico dealdeídos na progressão da ELA, e a falta de terapias eficazes no tratamento da doença,levantamos a hipótese que a ativação seletiva da enzima ALDH2, e consequente remoção dealdeídos citotóxicos, acarretará na melhora do perfil bioenergético mitocondrial e equilíbrio redoxde neurônios presentes no córtex motor e medula espinhal, resultando na prevenção ou retardoda progressão da ELA. Nesse sentido, com o intuito de melhor compreender o papel dometabolismo de aldeídos pela ALDH2 na ELA, propomos no presente projeto de pesquisa: 1.Avaliar o perfil de expressão e ativação da ALDH2, bem como o acúmulo de adutos aldeídoproteínana progressão da ELA em ratos Sprague Dawley machos hiperexpressando a enzimaSOD1-G93A humana; 2. Testar a contribuição da ativação (Alda-1) e inibição (CVT-10216)farmacológica da ALDH2 na progressão da ELA em ratos. Esse estudo torna-se de grande valiauma vez que a compreensão mais detalhada do papel da ALDH2 na ELA poderá contribuir parao futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia daELA, como o ativador da ALDH2 (Alda-1). (AU)

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