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Estudo translacional do miR-146a e miR-21 na lipodistrofia associada ao glicocorticóide

Processo: 21/11174-6
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2022
Vigência (Término): 30 de junho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Alice Cristina Rodrigues
Beneficiário:Anaysa Paola Bolin
Supervisor: Yu-Hua Tseng
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: Harvard University, Boston, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:18/07241-7 - Participação dos microRNAs na plasticidade do tecido adiposo induzida pelo hipercortisolismo iatrogênico crônico, BP.PD
Assunto(s):Dexametasona   Manipulação genética   Tecido adiposo marrom   Fisiologia molecular   Lipodistrofia   CRISPR-Cas9
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:CRISP-Cas9 | Dexametasona | Hipercortisolismo | manipulacao genetica | tecido adiposo marrom | Fisiologia Molecular

Resumo

O excesso de glicocorticoides no tecido adiposo marrom (TAM) tem sido proposto como um importante modulador negativo da termogênese por meio da expressão inibida da proteína desacopladora mitocondrial 1 (UCP1). Além desse fator, clinicamente, em humanos, a exposição ao excesso de glicocorticoides com consequente quebra do ritmo circadiano do eixo hipotalâmico-pituitária-adrenal é responsável pela redistribuição da gordura corporal e sinais de síndrome metabólica nesses pacientes. microRNAs (miRNAs, miR) são reguladores de vários processos biológicos que afetam diretamente a função do tecido adiposo e a comunicação entre órgãos metabólicos. Nossos dados demonstram que o excesso de glicocorticoide em ratos induz um fenótipo de células brancas no TAM com inibição de vias termogênicas e controla a expressão de miRNAs como o miR-146a-5p e 21-5p. Além disso, os dados indicam que a expressão do miR-146a-5p pode estar relacionada ao comprometimento da adipogênese da célula marrom funcional e os níveis elevados do miR-21-5p encontrado no tecido são derivados de outra célula ou órgão e demonstram sua comunicação com células mediadoras. Manipulações genéticas de células adiposas com o intuito de modular adipócitos brancos funcionais para ativação da expressão da proteína UCP1 tem sido demonstrado com efetividade na promoção de efeitos benéficos em distúrbios metabólicos. Com esse intuito, células humanas brancas com fenótipo marrom (human brown-like (HUMBLE) cells) foram desenvolvidas através da tecnologia por Crisp-CAS9. É digno de nota abordar a utilização de adipócitos HUMBLE no tratamento de distúrbios metabólicos induzidos por hipercortisolismo. Através desta proposta, propomos investigar se os miRs-146a e 21 estão envolvidos na lipodistrofia associada ao excesso de glicocorticoide em células humanas imortalizadas e se a restauração aos níveis saudáveis encontrados no TAM de animais controle pode reverter alguns dos efeitos do glicocorticoide sobre esse tecido e, consequentemente, nas complicações metabólicas. Pretendemos fazer isso por meio de uma combinação de análise funcional e proteômica, que nos permitirá identificar o papel desses miRs nesse contexto. Além de caracterizar o efeito do soro de ratos tratados com glicocorticoide, nós propomos investigar se a co-cultura de células HUMBLE com células marrons tratadas com glicocorticoide pode reverter o fenótipo de gordura branca previamente observado nessas células. Este trabalho pretende esclarecer a possível utilização de adipócitos HUMBLE no tratamento de distúrbios metabólicos induzidos por hipercortisolismo, visto que a terapia de longo prazo com glicocorticoide é frequentemente necessária para diversas doenças crônicas. (AU)

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