Efeito do receptor adrenérgico beta-2 (b2ar) e da proteína Nur77 na reprogramação metabólica de macrófagos

• Processo: 21/11220-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 10 de março de 2022
• Data de Término da vigência: 09 de março de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Alexandre Salgado Basso
• Beneficiário: Beatriz Marton Freire
• Supervisor: Carlie J.M. de Vries
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Amsterdam (UvA), Holanda
• Vinculado à bolsa: 17/26242-1 - Influência da ativação da sinalização adrenérgica na polarização do macrófago e sua implicância no desenvolvimento/curso da EAE, BP.DD
• Assunto(s): Imunometabolismo Macrófagos Neuroimunologia Receptores adrenérgicos beta 2 Membro 1 do grupo A da subfamília 4 de receptores nucleares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: beta-2 adrenergic receptor | Immunometabolism | Macrophages | Neuroimmunology | Nur77 | Neuroimunologia

Resumo

Macrófagos são células altamente plásticas que desempenham papel fundamental na manutenção da homeostase tecidual. Após lesão ou infecção no tecido essas células são prontamente ativadas e começam a orquestrar a resposta imune inata, mediada em parte pela produção de quimiocinas e citocinas que atraem e ativam outras células do sistema imune. A reprogramação no metabolismo dessas células (inibição de fosforilação oxidativa e aumento de glicólise aeróbica) é um processo essencial para que macrófagos adquiriram um fenótipo pró-inflamatório. Interações neuroimunes ocorrem em vários tipos de tecidos e são capazes de modular respostas imunes por diferentes mecanismos. Um desses mecanismos é mediado pela ativação de receptores adrenérgicos, expressos por diferentes células imunes incluindo macrófagos, por catecolaminas produzidas por fibras nervosas simpáticas. A ativação desses receptores pode modular as células de diferentes maneiras, como por exemplo, aumentando ou diminuindo a produção de determinadas citocinas. Embora haja um aumento no número de estudos que abordam a modulação adrenérgica nas funções imunes efetoras, pouco se sabe como os receptores adrenérgicos modulam a reprogramação metabólica de macrófagos. Ao tratar macrófagos derivados da medula óssea murina com fenoterol, um agonista do receptor beta 2 adrenérgico (B2AR), mostramos que o acionamento de B2AR diminui ROS total, ROS mitocondrial, óxido nítrico e a produção de lactato por macrófagos ativados com LPS e IFN-gama. Este efeito não foi associado a mudanças na expressão gênica de enzimas glicolíticas, o que nos indicou que a ativação de B2AR provavelmente não inibe a glicólise, mas sim sustenta a fosforilação oxidativa (OXPHOS). A análise de RNAseq de macrófagos ativados com agonista específico de B2AR demonstrou que a ativação de B2AR induz a expressão de Nur77, uma proteína-chave no ajuste fino da resposta pró-inflamatória de macrófagos. Nossa hipótese é que Nur77 está mediando o efeito da ativação de B2AR na reprogramação metabólica de macrófagos. Neste projeto, usando macrófagos derivados de medula óssea murina que são deficientes para Nur77 e abordagens de transdução de lentivírus, propomos avaliar o eixo B2AR-Nur77 na modulação da reprogramação metabólica de macrófagos ativados. (AU)