Papel da interação mitocôndria-retículo endoplasmático na herança materna de síndromes metabólicas

• Processo: 21/04835-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Marcos Roberto Chiaratti
• Beneficiário: Jaiane Santana da Paz
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/04372-0 - DNA mitocondrial: mecanismos de manutenção de sua estabilidade e impacto em doenças, AP.TEM
• Assunto(s): Genética médica Síndrome metabólica Diabetes mellitus Mitocôndrias Mitofusina 2 Retículo endoplasmático Ingestão de alimentos Delineamento experimental Índice de massa corporal Modelos animais de doenças
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diabetes | mitocôndria | mitofusina 2 | Obesidade materna | Reprodução | Retículo endoplásmatico | Genética mitocondrial

Resumo

Evidências crescentes revelam que a obesidade materna predispõe a progênie a distúrbios metabólicos. Neste contexto, estudos prévios apontam para um provável papel da disfunção mitocondrial e do retículo endoplasmático (ER) no oócito. Em paralelo, estudos em humanos e camundongos reportaram que doenças metabólicas diminuem a expressão da mitofusina 2 (MFN2), impactando os sítios de contato mitocôndria-ER (MERCs) em tecidos como o músculo esquelético e o fígado. A MFN2 é um potente modulador do metabolismo mitocondrial e da sinalização por insulina, exercendo função-chave na regulação dos MERCs e na dinâmica mitocondrial. Em nosso trabalho anterior, observamos que o nocaute oócito-específico da MFN2 (MFN2 KO) resulta em progênie com intolerância a glicose, o que foi atrelado a reduzida insulinemia e sinalização deficiente por insulina no fígado e músculo esquelético. Ainda, este fenótipo se associou nos oócitos das progenitoras a alteração nos MERCs bem como disfunção mitocondrial e do ER. Dada a importância desses achados, no presente trabalho propomos investigar o impacto da obesidade materna combinada com a deficiência oócito-específica da MFN2 sobre o metabolismo da glicose na progênie. Para tanto, fêmeas selvagens (WT) e MFN2 KO serão induzidas a obesidade por ingestão de dieta com elevado conteúdo de lipídios (HFD). Como controle, fêmeas WT e MFN2 KO serão alimentadas com dieta com conteúdo normal de lipídios (NFD), perfazendo quatro grupos experimentais: WT-NFD, WT-HFD, MFN2 KO-NFD e MFN2 KO-HFD. As fêmeas serão acasaladas com machos selvagens para determinação da fertilidade e análise da progênie quanto ao peso corpóreo, índice de massa corporal, ingestão de alimento, gordura peri-gonadal, tolerância a glicose e tolerância a insulina. Baseado nos resultados obtidos, outras análises poderão ser realizadas com o objetivo de explorar o mecanismo subjacente às alterações na progênie. Esperamos com esse trabalho fornecer evidências de que a obesidade exacerba os efeitos da deficiência oócito-específica da MFN2, contribuindo com a transmissão materna de doenças metabólicas. (AU)