| Processo: | 21/11205-9 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 01 de dezembro de 2021 |
| Data de Término da vigência: | 31 de março de 2024 |
| Área de conhecimento: | Ciências da Saúde - Farmácia |
| Pesquisador responsável: | Mario Hiroyuki Hirata |
| Beneficiário: | Glaucio Monteiro Ferreira |
| Instituição Sede: | Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Vinculado ao auxílio: | 16/12899-6 - Caracterização genômica, epigenômica e farmacogenômica de portadores de Hipercolesterolemia Familial na população brasileira, AP.TEM |
| Assunto(s): | Farmacogenética Modelagem molecular Fármacos Desenvolvimento de fármacos Colesterol Dislipidemias Inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutases Simulação de dinâmica molecular |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Dinâmica Molecular | dislipidemia | Modelagem molecular | Pcsk9 | farmacogenética e modelagem molecular de fármacos |
Resumo As estatinas são o medicamento mais prescrito contra a dislipidemia. No entanto, consideradas seguras, as estatinas estão associadas a diversos efeitos adversos, principalmente aqueles relacionados a mialgias, rabdomiólise e outros sintomas musculares relacionados ao uso de estatinas (SMRE), que respondem por cerca de 65% dos casos de baixa adesão ao tratamento. Essa baixa adesão ao tratamento, consequentemente, leva ao aumento da morbidade, hospitalizações e mortalidade, devido às doenças cardiovasculares, o que de forma geral aumenta a sobrecarga dos sistemas de saúde.Duas enzimas desempanham papel chave na sintese (HMG-CoA reductase, HMGCR) e no metabolismo (convertase subtilisina/kexina tipo 9, PCSK9) do colesterol.O gene HMGCR codifica proteínas que participam do processo de catálise da etapa limitante na síntese do colesterol, a conversão de HMG-CoA em mevalonato. Assim, a inibição competitiva dessa enzima pelas estatinas diminui a síntese de colesterol e, por mecanismos reguladores, aumenta a expressão do receptor de LDL, sua migração na superfície dos hepatócitos e, consequentemente, aumenta a captação de LDL circulante, o que resulta na redução do colesterol LDL plasmático.Para que isso ocorra, o gene PCSK9 codifica proteínas que participam do processo de endocitose do colesterol, controlando a reciclagem do receptor da LDL, e responde por até 2% dos casos de HF devido a variante com ganho de função, que ocorre maior destruição do receptor da LDL e consequentemente aumento da LDL no plasma.Nesse contexto, o perfil genético populacional pode ajudar no desenvolvimento de novos medicamentos seguros e eficazes. Para tal, é eminente a busca de novas moléculas inibidoras da HMGCR e como também da PCSK9, com possibilidade de serem administradas por via oral. Assim, por meio de estudos de modelagem molecular empregando a estratégia de SBVS (Structure Based Virtual Screening), para buscar estruturas moleculares que possuam complementariedade com a HMGCR e PCSK9 com intuito de inibir seu mecanismo. Essas proteínas exercem papel fundamental na sintese e no metabolismo do colesterol, assim estudos de modelagem molecular em larga escala podem avaliar compostos que possam bloquear a atividade dessas proteínas e poderão trazer perspectivas inovadoras para novos tratamento | |
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