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O papel da função mitocondrial sobre a dinâmica sináptica e o processo de neurogênese em células expostas a rotenona: relevância para transtornos psiquiátricos

Processo: 21/03021-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2021
Vigência (Término): 30 de setembro de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Cristoforo Scavone
Beneficiário:Amanda Siena dos Santos
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/02041-1 - O papel das lisinas(K)-deacetilases para a neuroproteção de desordens mitocondriais: perspectivas de terapia epigenética para a esclerose lateral amiotrófica e esquizofrenia, AP.JP
Assunto(s):Função mitocondrial   Neurogênese   Rotenona   Medicina molecular

Resumo

O neurodesenvolvimento, bem como as etapas que o compõe, como proliferação, diferenciação e migração neuronal, formação de sinapses, mielinização e poda sináptica, são dependentes de adenosina trifosfato (ATP), do tamponamento de cálcio intracelular e/ou da produção de espécies reativas de oxigênio (EROS). Portanto, todas as vias essenciais para o desenvolvimento do Sistema Nervoso Central são dependentes do funcionamento mitocondrial. Sabe-se hoje, que alterações em qualquer uma destas etapas pode resultar em transtornos psiquiátricos, como a Esquizofrenia (SCZ) e Transtorno do Espectro Autista (TEA). De relevância, e em conformidade com tais afirmações, nós demonstramos que a administração de Rotenona (Rot), um inibidor do complexo I da cadeia transportadora de elétrons, durante o período crítico do neurodesenvolvimento em roedores, pode levar a alterações comportamentais durante a idade adulta similares aos apresentados por modelos animais de esquizofrenia, por meio de alterações nos níveis de proteínas sinápticas e da biogênese mitocondrial. Assim, objetivo desse projeto é investigar se a Rot é capaz de alterar a dinâmica sináptica e o processo de neurogênese por meio de modificações na função mitocondrial per se e/ou pela ruptura da estrutura e polimerização de microtúbulos. Para cumprir nossos objetivos, cultura primária de neurônios (CN) e cultura de neuroesferas (CNF) proveniente de ratos Wistar (controle) serão expostas à Rot. Concomitantemente, verificaremos se as possíveis disfunções mitocondriais e ou sinápticas promovidas pela Rot podem ser revertidas e/ou atenuadas pela utilização de Nicotinamida e MitoQ, compostos capazes de alterar o funcionamento mitocondrial pela modulação do CI e mecanismo antioxidantes, respectivamente. Com isso, o intuito do nosso estudo é não somente esclarecer o papel da função mitocondrial na manutenção sináptica, como também na diferenciação, proliferação e migração neuronal. Pelo fato de que serão ainda avaliados o papel da Nicotinamida e do MitoQ nesses processos, os dados adquiridos poderão ser de grande valia para a busca de novas estratégias neuroprotetoras contra desordens associadas ao neurodesenvolvimento. (AU)

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