Investigação das bases genéticas da Puberdade Precoce Central Familial de herança materna

• Processo: 21/12205-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2021
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Ana Claudia Latronico Xavier
• Beneficiário: Flávia Rezende Tinano
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/27631-7 - Estudos genéticos e epigenéticos dos distúrbios endócrinos do eixo reprodutivo, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/04870-9 - Expressão hipotalâmica de DLK1 e MeCP2 em camundongos ao longo do desenvolvimento puberal, BE.EP.DD
• Assunto(s): Endocrinologia Genética Puberdade precoce Herança materna Hormônio luteinizante Hormônio liberador de gonadotropina Ressonância magnética Sistema nervoso central
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dlk1 | genética | Herança Materna | Mkrn3 | puberdade precoce | Puberdade Precoce Central | Endocrinologia e Metabologia

Resumo

A Puberdade Precoce é definida pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários antes dos oito anos em meninas e nove anos em meninos, e acarreta a uma aceleração da velocidade de crescimento e avanço na idade óssea, com prejuízo na altura final do paciente, além de impacto emocional e psicossocial. A Puberdade Precoce de origem Central (PPC) é a mais prevalente, e era tradicionalmente classificada como orgânica (presença de lesões no sistema nervoso central) ou idiopática. Entre os casos considerados idiopáticos, sabe-se hoje que muitos têm etiologia genética, o que foi possível em decorrência de um notável progresso no conhecimento das bases moleculares da PPC na última década. A puberdade precoce é considerada familial quando há mais de um membro afetado na família. A prevalência da Puberdade Precoce Familial de transmissão materna parece elevada, e talvez até maior que a paterna. Enquanto nas Puberdades Precoces de herança paterna foram elucidados dois importantes genes envolvidos, MKRN3 e DLK1, as bases moleculares envolvidas nos casos de transmissão materna permanecem obscuras. O objetivo desse estudo é caracterizar as famílias com PPC de origem materna, de modo a: 1) conhecer suas caraterísticas clínicas, hormonais e epidemiológicas; 2) buscar variantes gênicas possivelmente patogênicas por meio de sequenciamento exômico global; 3) determinar o tipo de transmissão genética por meio da análise de segregação; 4) correlacionar as novas variantes encontradas com o fenótipo dos pacientes com PPC. Esse projeto incluirá 50 pacientes índices e seu familiares próximos (total 150 indivíduos) que são acompanhados no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo e em outros centros universitários parceiros. Os critérios de inclusão serão: 1) início dos caracteres sexuais secundários antes dos oito anos em meninas e nove anos em meninos; 2) concentrações de LH em condição basal e/ou após estímulo com GnRH exógeno ou com análogo de GnRH depot (acetato de leuroplida) em concentrações puberais; 3) ressonância magnética do sistema nervoso central sem anormalidades; 4) presença de um ou mais membros da família materna com história de desenvolvimento sexual precoce. A avaliação molecular será realizada a partir da extração de DNA genômico de leucócitos de sangue periférico, e o sequenciamento exômico global será realizado no laboratório SELA da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, usando a tecnologia de clonagem molecular IlluminaHiSeq 2000 (IlluminaInc, San Diego, CA). Cada variante encontrada será classificada de acordo com as diretrizes do American College of Medical Genetics and Genomics em: "patogênica", "provavelmente patogênica", "significado indeterminado", "provavelmente benigna" ou benigna". Os dados serão analisados e correlacionados com os fenótipos dos pacientes, e os resultados serão divulgados para a comunidade científica através de publicação. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TINANO, FLAVIA REZENDE; CANTON, ANA PINHEIRO MACHADO; MONTENEGRO, LUCIANA R.; DE CASTRO LEAL, ANDREA; FARIA, ALINE G.; SERAPHIM, CARLOS E.; BRAUNER, RAJA; JORGE, ALEXANDER A.; MENDONCA, BERENICE B.; ARGENTE, JESUS; et al. Clinical and Genetic Characterization of Familial Central Precocious Puberty. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. N/A, p. 10-pg., 2023-01-06. (22/00719-4, 19/27631-7, 21/12205-2)

MONTENEGRO, LUCIANA; SERAPHIM, CARLOS; TINANO, FLAVIA; PIOVESAN, MAIARA; CANTON, ANA P. M.; MCELREAVEY, KEN; BRABANT, SEVERINE; BORIS, NATALIA P.; MAGNUSON, MELISSA; CARROLL, RONA S.; et al. Familial central precocious puberty due to DLK1 deficiency: novel genetic findings and relevance of serum DLK1 levels. EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY, v. 189, n. 3, p. 7-pg., 2023-09-01. (22/04870-9, 21/12205-2, 19/27631-7, 22/00719-4)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

TINANO, Flávia Rezende. Caracterização clínica e genética da puberdade precoce central familial. 2023. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD) São Paulo.