Investigação de novas alterações genética associadas à patogênese dos Aldosteronomas por sequenciamento exômico

• Processo: 21/10101-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2021
• Vigência (Término): 31 de outubro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Madson Queiroz Almeida
• Beneficiário: Augusto Garcia Guimarães
• Instituição Sede: Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/15873-6 - Investigação de novos aspectos genéticos, clínicos e anatomopatológicos da hipertensão arterial de origem endócrina, AP.TEM
• Assunto(s): Endocrinologia Genética Etiologia Hiperaldosteronismo Imuno-histoquímica Hipertensão Hiperplasia Aldosterona
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Aldosteronoma | genética | hiperaldosteronismo primário | Endocrinologia

Resumo

O Hiperaldosteronismo Primário (HP) é a causa mais comum de Hipertensão Arterial sistêmica (HA) secundária, com prevalência de até 21% em pacientes com HA resistente. As causas mais frequentes do HP são os Aldosteronomas e as hiperplasias adrenais bilaterais. Na última década, foram feitos consideráveis avanços na compreensão da patogênese do HP. Variantes Patogênicas (VPs) somáticas nos genes de canais iônicos KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 e ATP2B3, envolvidos na manutenção da homeostase iônica intracelular, foram descritas em 38%, 9,3%, 5,3% e 1,7% dos Aldosteronomas, respectivamente. VPs somáticas no gene CTNNB1, fundamental para o desenvolvimento do córtex da suprarrenal, foram também identificadas em aproximadamente 5% dos Aldosteronomas. Mais recentemente, uma VP germinativa no gene CACNA1H, que codifica a subunidade 1H do canal de cálcio Cav 3.2, foi identificada em um paciente com Aldosteronoma. Recentemente, avaliamos o espectro de VPs nos genes descritos acima em uma coorte Brasileira de Aldosteronomas, encontrando resultados similares. Além disso, realizamos sequenciamento exômico (pareado DNA germinativo e do adenoma - fragmento macroscopicamente selecionado pelo patologista após a cirurgia) de 11 pacientes com HP causado por aldosteronoma, a fim de encontrar variantes germinativas em novos genes candidatos para a patogênese desses tumores. Nesse estudo prévio, identificamos o gene CACNA1I, que codifica a subunidade ± 1I do canal de cálcio Cav 3.3, como um novo gene candidato para a patogênese dos Aldosteronomas. Evidências recentes demonstraram que o estudo de alterações somáticas nos Aldosteronomas deve ser guiado pela expressão da aldosterona sintase (CYP11B2) por imunohistoquímica, o que aumenta significativamente a frequência de VPs identificadas. No presente projeto, o objetivo principal é investigar novas alterações genéticas germinativas e somáticas (guiadas pela expressão da CYP11B2) em pacientes aldosteronoma e HP. Os objetivos específicos são: 1) realizar sequenciamento exômico (pareado DNA germinativo e do adenoma, extraído de áreas positivas para CYP11B2 na imunohistoquímica) nos pacientes aldosteronoma e HP sem VPs somáticas nos genes KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1, ATP2B3 e CTNNB1; 2) correlacionar os achados moleculares com os dados clínicos e evolutivos; 3) estudar funcionalmente as novas variantes identificadas. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FAGUNDES, GUSTAVO F. C.; FREITAS-CASTRO, FELIPE; SANTANA, LUCAS S.; AFONSO, ANA CAROLINE F.; PETENUCI, JANAINA; FUNARI, MARIANA F. A.; GUIMARAES, AUGUSTO G.; LEDESMA, FELIPE L.; PEREIRA, MARIA ADELAIDE A.; VICTOR, CAROLINA R.; et al. Evidence for a Founder Effect of SDHB Exon 1 Deletion in Brazilian Patients With Paraganglioma. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, v. N/A, p. 10-pg., 2023-01-18. (19/15873-6, 21/10101-5, 21/11240-9, 21/10363-0)