Efeito da dependência e recaída ao uso de etanol na ação modulatória da citocina pró-inflamatória IL-6 na transmissão sináptica e nas funções neuronais na amígdala

• Processo: 21/12978-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 04 de abril de 2022
• Data de Término da vigência: 03 de abril de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Fabio Cardoso Cruz
• Beneficiário: Paula Cristina Bianchi
• Supervisor: Marisa Roberto
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Scripps Research Institute, San Diego, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 19/17065-4 - Investigação neurobiológica da reinstalação da busca de etanol: participação dos pequenos grupamentos neurais (neuronal ensembles) da amídala basolateral na codificação de memórias associadas a dependência de substâncias de abuso, BP.PD
• Assunto(s): Neuroimunologia Etanol Citocinas Interleucina-6 Transtornos induzidos por álcool Alcoolismo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: amygdala | Ethanol | Interleukin-6 | Proinflammatory cytokine | sex differences | Dependência de Substância de Abuso

Resumo

As implicações do sistema neuroimune na patogênese dos transtornos por uso de álcool (AUD) são inegáveis. As citocinas tem a função de estimular a resposta imune celular, além de desempenhar papel fundamental no controle e modulação das respostas inflamatórias locais e sistêmicas, promovendo assim, um equilíbrio constante entre as citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias. Neste contexto, dados do grupo de pesquisa da Profa. Marisa Roberto mostrou que a citocina anti-inflamatória IL-10 modula a transmissão GABAérgica na amídala, o consumo de etanol e os comportamentos relacionados a ansiedade. Notavelmente, a micróglia (células encefálicas da imunidade inata primária), é essencial para o aumento da ingestão voluntária de etanol, comportamentos relacionados a ansiedade induzidos pela dependência de etanol e alterações da função neuronal da amídala induzidas pelo uso de substâncias de abuso. Neste sentido, a análise do transcriptoma do córtex pré-frontal e da amígdala revelou que a depleção da micróglia regulava negativamente os genes sinápticos (GABA e glutamato) e inflamatórios, incluindo aqueles do sistema da Interleucina-6 (IL-6). A IL-6 é uma citocina multifuncional com perfil principalmente pró-inflamatório, mas também com propriedades anti-inflamatórias. No encéfalo, a IL-6 é produzida pelas células gliais e neurônios. Um crescente número de evidências tem demonstrado aumento da expressão do RNA mensageiro do gene Il6ra (que codifica o receptor IL-6; IL-6R) encefálico como resultado do consumo de etanol em camundongos e ratos com preferência ao etanol (P rats). Além disso, camundongos knockout Il6 apresentaram ingestão reduzida de etanol e os camundongos transgênicos que superexpressam a IL-6 em astrócitos apresentam comportamento prejudicado de enfrentamento ao estresse em comparação ao seu grupo controle. Portanto, a IL-6 parece ser um alvo promissor para testar a hipótese de que as citocinas são essenciais para as neuroadaptações sinápticas que ocorrem na sinalização GABAérgica da amígdala, que por sua vez, contribuem com o aumento do consumo de etanol e para efeitos negativos associados a retirada dessa substância. Considerando essas evidências, utilizaremos camundongos machos e fêmeas em nossos estudos comportamentais, moleculares e eletrofisiológicos para explorar as possíveis diferenças sexuais nas respostas dependentes de IL-6 no consumo excessivo de etanol. Os principais objetivos do nosso estudo são: i) avaliar o efeito da dependência e retirada do etanol na expressão de Il6ra em neurônios da amígdala, astrócitos e microglia; e ii) investigar o efeito da dependência e retirada do etanol na ação modulatória da IL-6 na transmissão sináptica e nas funções neuronais na amígdala. Compreender essas diferenças associadas ao sexo é a chave para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas adequadas e eficazes, visando o uso da IL-6 no tratamento dos AUD, principalmente durante a abstinência. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

KHOM, SOPHIA; BORGONETTI, VITTORIA; VOZELLA, VALENTINA; KIRSON, DEAN; RODRIGUEZ, LARRY; GANDHI, PAURAVI; BIANCHI, PAULA CRISTINA; SNYDER, ANGELA; VLKOLINSKY, ROMAN; BAJO, MICHAL; et al. Glucocorticoid receptors regulate central amygdala GABAergic synapses in Marchigian-Sardinian alcohol-preferring rats. NEUROBIOLOGY OF STRESS, v. 25, p. 13-pg., 2023-07-01. (21/12978-1)