Modelos farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) em macrófagos e em pacientes com tuberculose com aplicação na personalização da dose da rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol

• Processo: 21/13605-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 28 de fevereiro de 2022
• Data de Término da vigência: 27 de fevereiro de 2023
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: Vera Lúcia Lanchote
• Beneficiário: Glauco Henrique Balthazar Nardotto
• Supervisor: Elin Svensson
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Uppsala University (UU), Suécia
• Vinculado à bolsa: 16/05624-0 - Modelos farmacocinético-farmacodinâmico (PK-PD) em macrófagos e pacientes com tuberculose com aplicação na personalização da dose da rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol, BP.PD
• Assunto(s): Farmacocinética Farmacodinâmica Antibióticos Macrófagos Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ajuste de dose | Antibióticos | Macrófagos | Pk-Pd | Systems pharmacology | Tuberculose | Análise farmacocinética-farmacodinâmica

Resumo

A tuberculose (TB) é uma das principais causas de problemas de saúde e uma das principais causas de morte em todo o mundo. Até a pandemia do coronavírus (COVID-19), a TB era a principal causa de morte por um único agente infeccioso, maior que o HIV / AIDS. Rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol são atualmente os medicamentos antituberculose de primeira linha (FLATDs) administrados simultaneamente de acordo com o peso corporal do paciente em comprimidos combinados de dose fixa. Este estudo BEPE tem como objetivo avaliar as concentrações e atividade de FLATDs em macrófagos infectados com Mycobacterium tuberculosis H37Rv que serão combinados a modelos farmacocinéticos populacionais em plasma de pacientes com tuberculose pulmonar para gerar modelos quantitativos de PK-PD capazes de relacionar a quantidade de dose, exposição plasmática, distribuição , atividade a nível celular e influência das características individuais. Essa abordagem pode permitir novos perspectivas para o ajuste da dose na população de pacientes-alvo e explorar a contabilização da dose individualizada da exposição e atividade dos antibióticos em nível celular com base na biologia de macrófagos e M. tuberculosis. Os resultados preliminares mostram que a exposição sistêmica (AUC0-24) (média geométrica e 95% CI) dos FLATDs do grupo TB-HIV + foi de 18,38 (13,3 a 27,82), 238,21 (191,09-296,95) e 18,33 (14,56-23,09) µg h / ml, respectivamente. Exposições semelhantes a drogas foram encontradas no grupo TB-HIV. A média geométrica e o IC de 90% das razões entre os grupos não sugerem nenhuma influência farmacocinética significativa tanto do HIV quanto dos antirretrovirais em FLATDs PK. Além disso, a exposição sistêmica à pirazinamida pode estar abaixo dos valores considerados usuais em ambos os grupos de pacientes. A massa livre de gordura (MLG) influenciou no clearance de RIF por uma relação alométrica. Embora os indivíduos com baixa FFM devam receber doses mais baixas de RIF, ainda assim, elas são maiores do que a dose atualmente recomendada e esses indivíduos poderiam se beneficiar de uma dose mais alta de RIF. (AU)